[發明專利]一種改良的依度沙班中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202010623583.9
• 申請日: 2020-06-30
• 公開（公告）號: CN111763169B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 季海杰;陶偉鋒;甘立新;沈劍鋒;呂建國
• 申請（專利權）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種改良的依度沙班中間體的制備方法。在制備化合物（1）的大多數制備方法中，反應過程中體系極易出現固化狀態，出現體系攪拌困難，最終導致產品收率下降和質量變差等問題。為了本體系中的固化問題，本發明希望提供一種改良的依度沙班中間體的制備方法。在合成化合物（1）過程中，使用了醇或醇與乙腈混合物作為反應溶劑，使反應體系一開始處于澄清狀態，隨著反應的進行產物逐漸析出，至反應終點全過程產物均勻分散在溶劑中，易攪拌，有效的解決了反應過程的固化問題。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種改良的依度沙班中間體的制備方法。

背景技術

依度沙班(Edoxaban)，化學名稱為N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)環己基]草酰胺，市售藥品的有效成分為依度沙班的對甲苯磺酸鹽一水合物，是日本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥，為凝血因子X(FXa)抑制劑，于2011年7月在日本上市，2015年1月經FDA批準以商品名Savaysa在美國上市。化合物(1)的化學名稱為N-(5-氯哌啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)環己基]草酰胺，是依度沙班的關鍵中間體，對該藥物的質量起著關鍵性作用，因此一種高效制備化合物(1)的方法將顯得很有必要。

專利US8686189B2中公開了一種依度沙班中間體化合物(1)的制備方法，該方法在制備化合物(1)過程中使用乙腈為溶劑，在化合物(2)草酸鹽和三乙胺懸浮液中加入化合物(3)時，反應體系瞬間固化，無法攪拌，最終導致產物收率降低，質量下降。專利US8357808B2及專利CN105753888B中公開了一種解決制備化合物(1)時出現固化問題的方法，該方法改變投料順序，并對三乙胺進行分批加入，先將化合物(3)在乙腈中使用部分三乙胺預處理，而后再加入化合物(2)草酸鹽及另部分三乙胺進行反應，該方法在一定程度上解決了反應固化的問題，但體系仍呈粘稠狀，攪拌困難，并未徹底解決，且使工藝操作變得復雜。

在制備化合物(1)的大多數制備方法中，反應過程中體系極易出現固化狀態，出現體系攪拌困難，最終導致產品收率下降和質量變差等問題。為了本體系中的固化問題，本發明希望提供一種改良的依度沙班中間體的制備方法。

發明內容

本發明旨在于提供一種改良的依度沙班中間體的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案。

一種改良的依度沙班中間體的制備方法，包括以下步驟：將(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-環己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸鹽(2)懸浮于醇或醇和乙腈的混合溶劑中，室溫加入三乙胺，反應液溶清，加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯鹽酸鹽(3)，升溫至50-70℃，反應液溶清，保溫攪拌反應5-8小時后，繼續室溫反應4-24小時，向反應液加入水，降溫至0-10℃攪拌0.5-2小時，過濾，干燥得化合物(1)。

所述醇為甲醇、乙醇、異丙醇，優選乙醇。

所述的醇和乙腈混合物溶劑中醇和乙腈的體積比為，醇：乙腈＝(0.4-2)：1，優選醇：乙腈＝1：1。

作為優選，升溫后反應溫度為50～60℃。

作為優選，所述保溫攪拌反應的反應時間為5～6小時。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

1.在合成化合物(1)過程中，使用了醇或醇與乙腈混合物作為反應溶劑，使反應體系一開始處于澄清狀態，隨著反應的進行產物逐漸析出，至反應終點全過程產物均勻分散在溶劑中，易攪拌，有效的解決了反應過程的固化問題；