[發(fā)明專利]歸巢靶向RSGRVSN肽修飾的聚乙二醇-聚多巴胺-普魯士藍(lán)復(fù)合納米粒子及制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010620758.0
• 申請(qǐng)日: 2020-07-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111821469A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-10-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 苗婭莉;文繼銳;吳江;趙志偉;王領(lǐng);成娟;黃立維;楊炎霖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/69
• 分類號(hào): A61K47/69;A61K47/64;A61K41/00;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 成都華辰智合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51302
• 代理人: 秦華云;李揚(yáng)

本發(fā)明公開(kāi)了一種歸巢靶向RSGRVSN肽修飾的聚乙二醇?聚多巴胺?普魯士藍(lán)復(fù)合納米粒子及制備方法與應(yīng)用，首先合成普魯士藍(lán)納米粒子；然后在普魯士藍(lán)納米粒子外包裹一層聚多巴胺，得到聚多巴胺包覆普魯士藍(lán)納米粒子；再在聚多巴胺包覆普魯士藍(lán)納米粒子外連接RSGRVSN肽，得到RSGRVSN肽修飾的聚乙二醇?聚多巴胺?普魯士藍(lán)復(fù)合納米粒子。本發(fā)明制備出的RSGRVSN肽修飾的聚乙二醇?聚多巴胺?普魯士藍(lán)復(fù)合納米粒子，并對(duì)RSGRVSN肽修飾的聚乙二醇?聚多巴胺?普魯士藍(lán)復(fù)合納米粒子進(jìn)行雙親改性和靶向修飾，增強(qiáng)其被腫瘤細(xì)胞攝取的能力；本發(fā)明所獲得的RSGRVSN肽修飾的聚乙二醇?聚多巴胺?普魯士藍(lán)復(fù)合納米粒子具有良好腫瘤靶向性、生物相容性以及生物可降解性，可靶向腫瘤細(xì)胞。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)療復(fù)合材料制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種歸巢靶向RSGRVSN 肽修飾的聚乙二醇-聚多巴胺-普魯士藍(lán)復(fù)合納米粒子及制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

普魯士藍(lán)是一種八面體配位化合物，具有獨(dú)特的光、電、磁學(xué)性能，被廣泛應(yīng)用于電化學(xué)、光熱治療、磁共振成像等領(lǐng)域。然而，納米級(jí)別的普魯士藍(lán)極不穩(wěn)定、易出現(xiàn)粒子團(tuán)聚，極大削弱了普魯士藍(lán)的光、電、磁學(xué)性能。

目前，用基底材料承載普魯士藍(lán)納米粒子組成復(fù)合材料是一種減少粒子團(tuán)聚的方法，并有多種對(duì)普魯士藍(lán)納米粒的修飾手段，這些普魯士藍(lán)納米粒制備方法步驟比較復(fù)雜，且所制備的普魯士藍(lán)復(fù)合材料不穩(wěn)定、易脫落。目前癌癥治療的方法主要有化學(xué)治療、放射療法、外科手術(shù)、生物療法、基因治療、光動(dòng)力學(xué)治療、癌癥疫苗等，然而，臨床上應(yīng)用較早且使用廣泛的化學(xué)治療和放射療法對(duì)癌細(xì)胞的靶向性不高，不能有效區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，特別是化療及一些蛋白質(zhì)藥物具有很高的細(xì)胞毒性，在治療的同時(shí)也對(duì)正常機(jī)體器官造成很大損傷，因?yàn)槠蒸斒克{(lán)納米粒為親水性材料，難以被腫瘤細(xì)胞攝取。同時(shí)，按照傳統(tǒng)的給藥方式，小分子藥物在體內(nèi)隨機(jī)分布，真正蓄積到病患部位進(jìn)而發(fā)揮藥效的只是少部分藥物，多數(shù)都被代謝排出體外，生物利用度很低。

靶向性納米藥物傳遞是一種既可以提高治療靶向性又比較容易實(shí)現(xiàn)的治療途徑，靶向性納米藥物具有高度靶向性，可減少毒副作用。目前關(guān)于體內(nèi)靶向功能的藥物載體成功用于臨床報(bào)道極其少見(jiàn)，導(dǎo)致靶向藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展緩慢。

普魯士藍(lán)(Prussian Blue，簡(jiǎn)稱PB)是一種由Fe2+和Fe3+形成的混合價(jià)態(tài)六氰合鐵酸鹽。在臨床醫(yī)學(xué)中，PB可作為常規(guī)染料用于檢測(cè)鐵血黃素含量，對(duì)一些腎臟疾病具有準(zhǔn)確的診斷作用。另外，在醫(yī)學(xué)上PB可用作解毒劑，治療金屬鉈和銫中毒。長(zhǎng)期臨床研究證明PB具有較高的生物安全性。近幾年，由于具備獨(dú)特的理化特性，PB在癌癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究中逐漸嶄露頭角。研究發(fā)現(xiàn)，PB 納米材料(PBNPs)由于具備順磁性和近紅外光聲轉(zhuǎn)換特性，可作為造影劑提高腫瘤成像的準(zhǔn)確度。PBNPs具有高效的光熱轉(zhuǎn)換特性，在體內(nèi)外對(duì)癌細(xì)胞顯示出極高的光熱殺傷效果，可作為一種新型的近紅外光熱治療轉(zhuǎn)換劑用于腫瘤的光熱治療。但是這種納米藥物不具有主動(dòng)靶向的功能。靶向治療已經(jīng)成為癌癥納米技術(shù)領(lǐng)域非常重要的研究方向。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞表面常會(huì)出現(xiàn)一些受體的表達(dá)異常，這為靶向治療提供了基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞表面存在特異的葉酸受體((Folate Receptor，F(xiàn)R)，可專一性識(shí)別含有葉酸的載體，并與之特異性結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入肝癌細(xì)胞并釋放藥物。靶向配體的導(dǎo)入要求納米粒子表面有可鏈接的反應(yīng)官能團(tuán)，在納米藥物表面修飾一層聚多巴胺(polydopamine，pD，PDA)將是一種在納米藥物表面引入化學(xué)反應(yīng)官能團(tuán)較簡(jiǎn)單的方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種歸巢靶向 RSGRVSN肽修飾的聚乙二醇-聚多巴胺-普魯士藍(lán)復(fù)合納米粒子及制備方法與應(yīng)用，制備出的RSGRVSN肽修飾的聚乙二醇-聚多巴胺-普魯士藍(lán)復(fù)合納米粒子，并對(duì)RSGRVSN肽修飾的聚乙二醇-聚多巴胺-普魯士藍(lán)復(fù)合納米粒子進(jìn)行雙親改性和靶向修飾，增強(qiáng)其被腫瘤細(xì)胞攝取的能力。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：