[發(fā)明專利]一種高純度達(dá)格列凈中間體的晶型及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010620161.6
• 申請日: 2020-06-30
• 公開（公告）號: CN111748004A
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉亞麗;何秀君;柳惠;雷培海;蔣文斌;李彬
• 申請（專利權(quán)）人: 藥璞（上海）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/06
• 代理公司: 北京挺立專利事務(wù)所(普通合伙) 11265
• 代理人: 田黎絨

本發(fā)明公開了一種高純度達(dá)格列凈中間體的晶型及其制備方法，包括在?10?60℃下，從包含0.1g/ml～2.0g/ml的式1化合物的甲醇和C5?C8烴混合溶液中結(jié)晶，具體地，將式1化合物溶解在甲醇和C5?C8烴混合溶液中，濃度為約0.01g/ml～2.0g/ml，優(yōu)選0.1g/ml～1.0g/ml，更優(yōu)選0.20g/ml～0.80g/ml，對包含上述式1化合物的正甲醇和C5?C8烴混合溶液攪拌結(jié)晶，過濾，減壓干燥得到高純度式1化合物，本發(fā)明所述式1化合物晶型不僅純度高，而且穩(wěn)定性好，能夠有效將達(dá)格列凈中間體從反應(yīng)液中分離純化，去除反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，使達(dá)格列凈中間體的純度從75％～90％提升至99.5％以上；該制備方法工藝操作簡單可控，重現(xiàn)性好，易于實現(xiàn)工業(yè)化的生產(chǎn)，提高效率，降低生產(chǎn)本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種高純度達(dá)格列凈中間體的晶型及其制備方法，具體的說，本發(fā)明涉及(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羥基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

糖尿病是一種內(nèi)分泌-代謝疾病，以高血糖為其共同標(biāo)志。因胰島素絕對或相對分泌不足所造成的糖、蛋白質(zhì)、脂肪和繼發(fā)的水、電解質(zhì)代謝紊亂。它可以涉及全身各個系統(tǒng)特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙，甚至誘發(fā)許多致命性并發(fā)癥。隨著世界人口的老齡化，糖尿病已成為一種常見病、多發(fā)病，是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。據(jù)估計，2017年全球患病人數(shù)約為4.25億，預(yù)計到2045年將達(dá)到6.29億。我國是全球糖尿病人數(shù)最多的國家，2017年糖尿病人數(shù)為1.14億，預(yù)計到2045年將達(dá)到1.5億左右。

達(dá)格列凈(dapagliflozin,ForxigaTM)是由百時美施貴寶(Bristol-MyersSquibb，BMS)和阿斯利康(AstraZeneca，AZ)共同研發(fā)，首先于2012年11月12日獲歐洲EMA首次批準(zhǔn)，是全球第一個獲得上市用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑，可作為糖尿病藥物治療中的重要選擇，適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動改善血糖控制。2014年1月8日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2014年3月24日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，2017年3月13日獲中國NMPA批準(zhǔn)上市。

關(guān)于達(dá)格列凈的合成，國內(nèi)外專利和文獻(xiàn)有很多路線報道，大部分路線均涉及化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羥基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。目前文獻(xiàn)中報道制備方法得到的(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羥基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇純度在75～90％，直接用于合成制備達(dá)格列凈原料藥，得到的達(dá)格列凈原料藥雜質(zhì)含量偏大，不能滿足藥用標(biāo)準(zhǔn)。通過柱層析純化，或者額外通過增加上保護和脫保護的純化方法來得到符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的達(dá)格列凈原料藥，這些方法都降低了工業(yè)化生產(chǎn)的效率，提高了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種高純度達(dá)格列凈中間體的晶型及其制備方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種高純度達(dá)格列凈中間體的晶型，所述達(dá)格列凈中間體，其化學(xué)名稱為(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羥基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇，化合物結(jié)構(gòu)式如式1所示：

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述式1化合物的晶型，其X射線粉末衍射圖譜在2θ值為5.0±0.2°，9.9±0.2°，14.8±0.2°，19.8±0.2°，23.4±0.2°，24.8±0.2°，28.1±0.2°和29.9±0.2°處具有特征峰。

作為本發(fā)明再進(jìn)一步的方案：所述式1化合物的晶型含有甲醇約0～15％，優(yōu)選7％～10％。