[發(fā)明專利]一種頭孢克肟△3異構體雜質的制備方法

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• 申請日: 2020-07-01
• 公開（公告）號: CN111606925A
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發(fā)明（設計）人: 翁韶潮;陳幫昱
• 申請（專利權）人: 心邀（深圳）生物科技有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/60
• 代理公司: 深圳市正德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 44548
• 代理人: 周善勇

本發(fā)明涉及有機合成技術領域，提供了一種頭孢克肟△3異構體雜質的制備方法，該方法包括a：用氯化亞砜催化頭孢克肟與甲醇酯化得中間體1；b：中間體1在堿催化下高溫反應經柱層析純化得中間體2；c：低溫條件下用堿水解中間體2得頭孢克肟△3異構體雜質。本發(fā)明的合成方法可實現(xiàn)頭孢克肟雜質的合成，對更深入地研究頭孢克肟相關的質量研究，提升相關制劑的用藥安全性、可靠性和穩(wěn)定性。以及對原料藥及相關制劑生產過程的質量控制有很大的促進作用。

技術領域

本發(fā)明涉及有機合成技術領域，特別涉及一種頭孢克肟△3異構體雜質的制備方法。

背景技術

頭孢克肟是日本藤澤制藥株式會社開發(fā)的廣譜、高效、耐酶的第三代口服頭孢菌素。自1987年和1989年分別在日本和美國上市后，至1999年已在超過80個國家得到廣泛的臨床使用。頭孢克肟是通過與青霉素結合蛋白(PBPs)結合，抑制細菌分裂細胞的細胞壁合成，從而使細胞內容物過度生長膨脹至破裂，導致細胞內容物外泄，殺死細胞。其具有抗菌譜廣、殺菌力強、耐酸、對β-內酰胺酶高度穩(wěn)定的特點。臨床上主要用于呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽道感染等。

藥物的質量是衡量藥物品質的重要標準，藥物的質量首先決定于藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。因此要求藥物在治療的范圍內，不產生嚴重的毒性反應，不產生或較少產生副作用。藥物的有效成分的含量是反映藥物純度的重要標志，而藥物中存在的雜質直接影響到藥物的療效并可能導致非治療活性的毒副作用，必須加以控制。

通過研究發(fā)現(xiàn)，在頭孢克肟生產過程中會產生一種特定雜質(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亞氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸，該雜質暫無CAS號，結構式如下，且至今尚無文獻報導其合成方法。

為了控制藥物質量，在藥品注冊申報過程中對頭孢克肟雜質有明確要求，不過，目前國際上通行的方法是對藥品中雜質進行雜質對照品的研究分析驗證，且我國仿制藥一致性評價要求特定雜質含量不得高于原研藥物中的含量。與此同時，為了保證藥物的安全性，也需要對頭孢克肟雜質進行毒理研究，具體包括對其毒性和可能產生的副作用進行研究評估。但由于頭孢克肟△3異構體雜質為特定雜質，且市場上也鮮有出售該雜質，因此基于該特定雜質對頭孢克肟藥物的質量控制、安全評估有著重要的價值，所以研究頭孢克肟△3異構體雜質的合成便有著非常重要的現(xiàn)實意義。

發(fā)明內容

針對上述背景，本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢克肟△3異構體雜質的制備方法，以能夠進行前述頭孢克肟雜質的合成。

本發(fā)明采用以下的技術方案：

設計的合成路線如下：

一種頭孢克肟△3異構體雜質的制備方法，所述方法包括以下的步驟：

a.在甲醇中在?；噭┖蛪A的催化下將頭孢克肟的兩個羧基甲酯化得中間體1：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亞氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；

b.在溶劑中，用堿催化中間體1的母核雙鍵的重排反應得中間體2：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亞氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮雜雙[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯；

c.將中間體2加入有機溶劑攪拌，隨后加入水，用堿將中間體2的酯水解得頭孢克肟△3異構體雜質：(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亞氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸。