[發(fā)明專利]一種頭孢克肟△3異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010616622.2
• 申請日: 2020-07-01
• 公開（公告）號: CN111606925A
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 翁韶潮;陳幫昱
• 申請（專利權(quán)）人: 心邀（深圳）生物科技有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/60
• 代理公司: 深圳市正德知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 44548
• 代理人: 周善勇

1.一種頭孢克肟△3異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

a.在甲醇中在酰化試劑和堿的催化下將頭孢克肟的兩個羧基甲酯化得中間體1：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亞氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；

b.在溶劑中，用堿催化中間體1的母核雙鍵的重排反應(yīng)得中間體2：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亞氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮雜雙[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯；

c.將中間體2加入有機溶劑攪拌，隨后加入水，用堿將中間體2的酯水解得頭孢克肟△3異構(gòu)體雜質(zhì)：(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亞氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟△3雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，所述步驟a中所用的酰化試劑為氯化亞砜、三氯氧磷、草酰氯中的一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟△3雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，所述步驟a中用的堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶中的一種或兩種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟△3雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，所述步驟a中酰化試劑與頭孢克肟的摩爾比為(2.1～2.5)：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟△3雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，所述步驟b中用的堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟△3雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，所述步驟b中用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一種或兩種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟△3雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，所述步驟c中用的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或兩種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟△3雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，所述步驟c中的有機溶劑為乙腈、丙酮、四氫呋喃中的一種或兩種。

9.根據(jù)權(quán)利要1所述的一種頭孢克肟△3雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下具體步驟：

a：將摩爾比(2.1～2.5)：1的氯化亞砜與頭孢克肟混合于甲醇中，控溫60～65℃下攪拌3～5小時，得中間體1：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亞氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；

b：將摩爾比(2～2.2)：1的三乙胺與中間體1混合溶于有機溶劑中，控溫35～40℃攪拌2～4小時，得中間體2：(6R，7R)-甲基7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-2-甲氧基-2-氧乙氧基)亞氨基)乙酰胺基)-8-氧-3-乙烯基-5-thia-1-氮雜雙[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯；

c：在-15～-10℃下，將摩爾比(2.1～2.3)：1的氫氧化鋰與中間體2混合于水與有機溶劑組成的混合溶劑中，攪拌1.5～2.5小時，得頭孢克肟△3異構(gòu)體雜質(zhì)：(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亞氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的頭孢克肟△3雜質(zhì)的合成方法在頭孢克肟質(zhì)量檢驗或控制中的應(yīng)用。