[發明專利]勞拉替尼中間體2-氨基-5-溴-3-羥基吡啶的合成方法

有效

• 申請號: 202010615870.5
• 申請日: 2020-07-01
• 公開（公告）號: CN111943885B
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發明（設計）人: 劉家琴;劉凱;賴鑫悅;陳國鳳;朱雨晗;楊維清
• 申請（專利權）人: 西華大學
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及抗腫瘤藥物勞拉替尼（Lorlatinib，PF?06463922）重要中間體2?氨基?5?溴?3?羥基吡啶的合成。以2?氨基?3?羥基吡啶為起始原料，通過關環、溴代、水解等3步反應，最終合成2?氨基?5?溴?3?羥基吡啶，其中關環步驟將雙三氯甲基碳酸酯（BTC）和N,N’?羰基二咪唑（CDI）組合使用；溴代步驟采用2?羥基?2?甲基?1?苯基?1?丙酮作為光引發劑，采用液溴作為溴化劑，該技術與現有技術相比，本發明更加環保、經濟。

技術領域

本發明涉及2-氨基-5-溴-3-羥基吡啶的合成，特別是采用關環、光催化溴代、水解等步驟的2-氨基-5-溴-3-羥基吡啶合成方法。

背景技術

勞拉替尼（Lorlatinib，PF-06463922），英文命名為：(R)-26-amino?-55-fluoro-11,4,7-trimethyl?-6-oxo-11H-3-oxa-7-aza-2(3,5)-pyridina-1(4,3)-pyrazola-5(1,2)-benzenacyclooctaphane-15-carbonitrile，CAS號：14548?46-35-5，分子式：C₂₁H₁₉FN₆O₂，分子量：406.4。Lorlatinib是第三代ALK（間變性淋巴瘤激酶）抑制劑。第一代ALK抑制劑克唑替尼(Crizotinib)是一種ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑制劑，美國FDA在2016年批準Crizotinib可用于治療攜帶ROS-1基因突變的晚期(轉移性)非小細胞肺癌(NSCLC)患者。不幸的是，大部分患者在治療后的12個月內對Crizotinib產生耐藥性，并發生獲得性耐藥突變。近幾年，已經不斷涌現出多個療效好、毒性低的第二代ALK抑制劑：Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。然而頑固的腫瘤很快就對這些新抑制劑產生了耐藥性。面對Crizotinib及第二代ALK抑制劑的耐藥，科學家們開始研發第三代ALK抑制劑，即可用于對Crizotinib及第二代ALK抑制劑耐藥的、發生中樞神經系統轉移的NSCLC患者仍有療效的藥物。第三代ALK抑制劑即是由輝瑞公司研發的Lorlatinib。2017年4月27日輝瑞宣布，FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑Lorlatinib“突破性藥物”的稱號，用于二線治療ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。

關于勞拉替尼的合成及其中間體的合成方法文獻報道較多，但其合成路線主要有以下兩種路線。合成路線一（參考文獻：JohnsonTW,?RichardsonPF?,Bailey?S?,?et?al.Journal?of?Medicinal?Chemistry,?2014,?57(11):4720-?4744），如反應式1所示，化合物1（以2-氨基-5-溴-3-羥基吡啶為中間體）和2通過Suzuki-Miyaura偶聯得到化合物3，再通過酯的水解得到羧酸4，然后脫Boc保護得到化合物5，最后通過形成分子內酰胺鍵，形成了大環化合物，即Lorlatinib。

反應式1

合成路線二（參考文獻：Duan?S?,?Li?B?,?Dugger?R?W?,?et?al.?OrganicProcess?Research??Development,?2017,?21(9)）如反應式2所示，化合物6（5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1（3H）-酮）與吡唑化合物7通過酰胺化得到化合物8，再與氨基保護、羥基活化的化合物9（2-氨基-5-溴-3-羥基吡啶的衍生物），經過幾個步驟得到大環化合物Lorlatinib。其中化合物9本質就是2-氨基-5-溴-3-羥基吡啶進行了氨基和羥基的基團保護（反應式3）.

反應式2