[發(fā)明專利]勞拉替尼中間體2-氨基-5-溴-3-羥基吡啶的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010615870.5
• 申請日: 2020-07-01
• 公開（公告）號: CN111943885B
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉家琴;劉凱;賴鑫悅;陳國鳳;朱雨晗;楊維清
• 申請（專利權(quán)）人: 西華大學(xué)
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種2-氨基-5-溴-3-羥基吡啶的合成方法，其特征在于以2-氨基-3-羥基吡啶為起始原料，通過關(guān)環(huán)、光催化溴代、水解等3步反應(yīng)，最終合成2-氨基-5-溴-3-羥基吡啶：

其具體實(shí)驗(yàn)操作步驟為：

第一步，關(guān)環(huán)反應(yīng)步驟：將2-氨基-3-羥基吡啶溶解于四氫呋喃，待其完全溶解，攪拌一段時(shí)間后加入N,N′-羰基二咪唑，待N,N′-羰基二咪唑固體逐漸溶解，室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后冰鹽浴冷卻到0℃，再分批加入雙三氯甲基碳酸酯，加畢，升溫至回流，約1小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束，過濾，用水洗滌濾餅，烘干得到淡黃色粉末3H-噁唑[4,5-b]吡啶-2-酮粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品不經(jīng)過純化直接用于下一步溴代反應(yīng)中，粗產(chǎn)品摩爾收率92-98%；

第二步，光催化溴代反應(yīng)步驟：將前述關(guān)環(huán)步驟得到的噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮粗產(chǎn)品、無水溶劑，依次加入到石英玻璃三頸瓶中，然后再加入催化量的光引發(fā)劑2-羥基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，采用具有標(biāo)準(zhǔn)燈罩的23瓦紫外燈照射反應(yīng)瓶，控制反應(yīng)液溫度在0-5℃，緩慢滴加液溴的DMF溶液，滴加完后，反應(yīng)液在0-5℃下，繼續(xù)光照反應(yīng)1-2小時(shí)；薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行完全后，將反應(yīng)液倒入一定量的冰水混合物中，攪拌，過濾，用水洗滌濾餅，烘干得到黃色固體6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品不經(jīng)過純化直接用于下一步水解反應(yīng)中，光催化溴代單步反應(yīng)粗產(chǎn)品摩爾收率85-97%；

第三步，水解反應(yīng)步驟：將前述光催化溴代反應(yīng)步驟得到的6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮中間體加入到三頸瓶中，再加入質(zhì)量百分比濃度為10%的氫氧化鈉水溶液，升溫至回流反應(yīng)。薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)過程，待該步反應(yīng)原料6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮轉(zhuǎn)化完全，冷卻至室溫，滴加5%稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至6-7，用乙酸乙酯萃取三次，收集有機(jī)層，有機(jī)層加入無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到灰棕色固體2-氨基-5-溴-3-羥基吡啶粗產(chǎn)品，水解單步反應(yīng)粗產(chǎn)品摩爾收率88-95%，液相色譜相對含量90-94%，采用柱色譜純化進(jìn)一步提高產(chǎn)品純度

。

2.權(quán)利要求1所述合成方法中，其特征是無水溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的任一種。

3.權(quán)利要求1所述合成方法中，其特征是光引發(fā)劑2-羥基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的用量為該步反應(yīng)原料噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1-5%。