[發明專利]一種鹽酸美金剛緩釋和鹽酸多奈哌齊速釋膠囊及其制備方法

在審

• 申請號: 202010615638.1
• 申請日: 2020-06-30
• 公開（公告）號: CN111939139A
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 楊振武;魏衍綱;張萌;李楊;劉祥
• 申請（專利權）人: 辰欣藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/38;A61K31/13;A61K31/445;A61P25/28
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 郝彥東

本發明公開了一種鹽酸美金剛緩釋和鹽酸多奈哌齊速釋膠囊及其制備方法。所述的鹽酸美金剛緩釋和鹽酸多奈哌齊速釋膠囊由質量比為1.25?2.5:1的鹽酸美金剛緩釋微丸和鹽酸多奈哌齊顆粒組成。本發明制備的鹽酸美金剛緩釋和鹽酸多奈哌齊速釋膠囊能減少普通劑型所呈現的血藥濃度的峰谷現象，藥物釋放穩定，減少服用次數，每天只需要服用一次，一次一粒，增加患者的順應性。本發明對鹽酸美金剛與多奈哌齊聯合應用有互補增效作用，具有較為穩定的釋藥速率和較高的累積釋藥率，服用后獲得較穩定的血藥濃度水平、有效減少患者服用次數并能減少毒副作用，同時解決老年人用藥的有效性、安全性和順應性問題。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，特別涉及一種鹽酸美金剛緩釋和鹽酸多奈哌齊速釋膠囊及其制備方法。

背景技術

阿爾茨海默病(AD)是以記憶力減退、認知功能障礙、精神行為異常為臨床特征的一種慢性進行性精神衰退性疾病。趾寵顯示，隨著年齡的增大，該疾病的發病率呈上升趨勢，80歲以上老年人發病率達20％。在美國大約有520萬人目前患有老年癡呆癥，死亡的年齡基本在65歲以上。我國AD發病率約為1％左右，估計目前我國60歲以上老年人中AD患者可高達500萬人，65歲以上發病率在3％～5％，并呈逐年遞增趨勢。由于本病患病率和致殘率高，給患者家庭和社會帶來巨大的負擔，隨著社會老齡化進程的加速，該疾病已逐漸發展成為嚴重的公共衛生問題。

鹽酸美金剛(Memantine Hydrochloride)是具有中等親和力的非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸的拮抗劑，作用于大腦中的谷酰胺系統。在老年性癡呆患者的大腦中，皮質皮層和離皮層途徑的錐體細胞發生了神經纖維混亂和退化，據報道，這些錐體細胞以谷氨酸為興奮遞質。這些神經元受損，功能喪失時會導致老年癡呆癥；但若功能過強，則會產生興奮性毒性，引起神經元死亡，造成多種神經退化性疾病，因此調控退化的谷氨酸神經元的突觸活性可以治療老年癡呆癥。研究表明直接活化突觸后受體將有利于谷氨酸的傳遞，其部分激動劑具有這樣的優點，即當內源性谷氨酸低于正常水平時起激動作用，而當谷氨酸釋放過量時起拮抗作用，因此部分激動劑會對興奮毒性情況產生神經保護作用；NMDA拮抗劑具有防止由于條件變化而神經元損傷和死亡的可能性，包括神經性疼痛、阿爾茨海默氏癥、舞蹈病和艾滋病導致的癡呆。

鹽酸多奈哌齊是一種高度特異性的藥物，它能夠可逆性的抑制腦內乙酰膽堿酯酶，但對外周系統的乙酰膽堿酯酶幾乎沒有作用。由于鹽酸多奈哌齊對乙酰膽堿酯酶的特異性抑制作用，大量臨床研究證明其對老年癡呆癥(AD)治療的療效相對較好且副作用較小，與相關報道一致，目前已作為治療AD的首選藥物。癡呆精神行為癥狀(BPSD)具體發生機制目前仍未弄清，相關研究表明興奮性氨基酸(EAA)能導致神經興奮性中毒死亡，形成類似AD的神經元纖維纏結，而通過阻斷或調節谷氨酸受體的某些亞型能使神經元免受EAA的興奮性作用。近年來相關研究發現中樞EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)而產生的氨酸興奮性毒性在BPSD中起重要的作用，因此NMDA受體拮抗劑可用于臨床治療BPSD。目前認為早老性癡呆認知障礙的發病機制部分與膽堿能神經傳遞功能的低下有關。鹽酸多奈哌齊可能通過增強膽堿能神經的功能發揮治療作用。它可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度。

鹽酸美金剛和多奈哌齊在全球阿爾茨海默型老年性癡呆癥治療中均屬于一線品種。鹽酸美金剛和多奈哌齊的聯用是已經得到確認的治療中度至重度阿爾茨海默型老年癡呆癥的選擇，是一套行之有效的治療方案。這種治療將N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激動劑與乙酰膽堿酯酶抑制劑合二為一，兩種作用機制互補，增加療效。兩種藥物聯合使用的療效超過單獨使用乙酰膽堿酯酶抑制劑，可明顯改善患者的認知功能、情感和日常生活能力，較單用鹽酸多奈哌齊效果更好，且毒副作用較少，值得臨床推廣應用。

大多數阿爾茨海默型癡呆患者具有認知能力低以及吞咽困難等特征，因此必須對患者自身的依從性給予足夠的重視，還要致力于減少護理人員的負擔。然而，對于同時使用商品化藥物的治療方法，例如，必須每天一次服用一片鹽酸多奈哌齊片，以及每天兩次服用鹽酸美金剛片，每次一片；其服藥頻率及給藥量均較高，因而出現了依從性的問題。