[發明專利]德高替尼中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 202010613812.9
• 申請日: 2020-06-30
• 公開（公告）號: CN111732595A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發明揭示了一種德高替尼(Delgocitinib)中間體(3S,4R)?3?甲基?β?氧代?1,6?雙氮雜螺環[3,4]辛烷?1?丙腈及其制備方法，通過以常見化合物為起始原料，依次進行溴代、酰化、環合、取代以及還原縮合等反應，使其制備過程原料易得、經濟環保。通過該中間體與4?氯?7H?吡咯[2,3?d]嘧啶之間的一步縮合并可制得德高替尼，從而為該原料藥的制備提供了一條新的途徑。

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種特應性皮炎治療藥物德高替尼(Delgocitinib)中間體的制備方法。

背景技術

德高替尼(Delgocitinib)是由日本煙草和Torii Pharmaceutical共同研發的一種JAK激酶抑制劑。該藥于2020年1月獲得日本獨立行政法人醫藥品及醫療器械綜合管理機構(PMDA)的批準，用于治療特應性皮炎，商品名為Corectim。因該藥物在我國還未正式上市，還不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“德高替尼”。德高替尼(Delgocitinib)作為一種JAK激酶抑制劑，可以抑制免疫反應的過度激活，減緩JAK信號通路引起的炎癥反應。

德高替尼(Delgocitinib)，化學名為(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈。

國際專利WO2011013785和WO2018117152等揭示了德高替尼及其類似物的制備方法。其基本思路是通過芐基或甲酰氧芐基保護的螺環中間體與氯代吡咯并嘧啶進行胺化反應，所得中間體經過芐基或甲酰氧芐基的脫保護，在縮合劑如3,,5-二甲基吡唑的作用下與腈基丙酸發生酰胺化反應生成目標產物德高替尼。

通過芐基保護和脫保護的合成路線圖：

通過芐基和甲酰氧芐基雙保護及脫保護的合成路線圖：

考察上述合成路線可以發現，盡管文獻提供了涉及內脂轉化成內酰胺、吡咯并嘧啶環的取代以及氧代丙腈的縮合等眾多具體方法，但所有合成路線均包含雙螺環中間體內的兩個氮原子的單保護或雙保護以及其脫保護。這種保護和脫保護對于區分兩個氮原子活性以及減少可能的副反應起到了較大的作用，但同時也實際增加了反應步驟，使總收率下降和成本上升，影響其經濟和社會效益。

基于上述分析，本發明擬設計并合成出一種可用于德高替尼制備的中間體，通過該中間體可以克服現有合成路線中存在的步驟較多和成本偏高等缺陷，使德高替尼的制備更加簡潔方便和成本可控，可明顯提升該原料藥的經濟和技術效益。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，按照綠色化學的合成理念，提供一種德高替尼(Delgocitinib)中間體及其制備方法，該中間體的結構和制備方法設計新穎，克服反應步驟多和成本高的弱點，通過該中間體可以方便地制得德高替尼，從而有利于該藥品的工業化發展，促進該原料藥的經濟和技術效益。

為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下：一種德高替尼中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈(I)，其結構如下式所示：