[發明專利]德高替尼中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 202010613812.9
• 申請日: 2020-06-30
• 公開（公告）號: CN111732595A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種德高替尼(Delgocitinib)中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈，該德高替尼中間體的化學結構式如下：

2.一種德高替尼中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈的制備方法，其特征在于其制備方法包括如下步驟：R-2-氯-1-丙基胺和2-溴-乙酸叔丁酯在碳酸鉀作用下發生溴代反應生成N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酸叔丁酯；所述N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酸叔丁酯與2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下發生酰化反應制得N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酸叔丁酯)-2-腈基乙酰胺；所述N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酸叔丁酯)-2-腈基乙酰胺在碳酸銫作用下發生環合反應制得(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮雜-2-甲酸叔丁酯-3-甲基-環丁烷；所述(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮雜-2-甲酸叔丁酯-3-甲基-環丁烷與2-溴乙胺在六甲基二硅基胺基鋰作用下發生取代反應生成(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮雜-2-甲酸叔丁酯-2-(2-乙基胺)-3-甲基-環丁烷；所述(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮雜-2-甲酸叔丁酯-2-(2-乙基胺)-3-甲基-環丁烷通過還原劑四氫鋁鋰和催化劑三苯基膦及四氯化碳的作用發生還原縮合反應制得德高替尼中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈。

3.根據權利要求1所述德高替尼中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈的制備方法，其特征在于所述溴代反應投料比為R-2-氯-1-丙基胺(1當量)、2-溴-乙酸叔丁酯(1～1.5當量)和碳酸鉀(1～2當量)。

4.據權利要求1所述德高替尼中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈的制備方法，其特征在于所述溴代反應的溶劑為甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙腈、正己烷或正庚烷；所述溴代反應的溫度為0～100℃。

5.據權利要求1所述德高替尼中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈的制備方法，其特征在于所述酰化反應投料比為N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酸叔丁酯(III)(1當量)、2-腈基乙酰氯(1～1.5當量)和三乙胺(1～3當量)。

6.據權利要求1所述德高替尼中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈的制備方法，其特征在于所述酰化反應的溶劑二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸異丙酯；所述酰化反應的溫度為0～60℃。

7.據權利要求1所述德高替尼中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈的制備方法，其特征在于所述環合反應投料比為N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酸叔丁酯)-2-腈基乙酰胺(IV)(1當量)和碳酸銫(1～3當量)。

8.據權利要求1所述德高替尼中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈的制備方法，其特征在于所述環合反應的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或二甲亞砜；所述環合反應的溫度為0～100℃。

9.據權利要求1所述德高替尼中間體(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-雙氮雜螺環[3,4]辛烷-1-丙腈的制備方法，其特征在于所述取代反應投料比為(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮雜-2-甲酸叔丁酯-3-甲基-環丁烷(V)(1當量)、2-溴乙胺(1～2當量)和六甲基二硅基胺基鋰(1～3當量)。