[發(fā)明專利]一種β-煙酰胺單核苷酸的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010610156.7
• 申請日: 2020-06-29
• 公開（公告）號: CN111647032B
• 公開（公告）日: 2023-02-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 樓秀余
• 申請（專利權(quán)）人: 上海舒澤生物科技研究所
• 主分類號: C07H19/048
• 分類號: C07H19/048;C07H1/02;C07H1/00;B01J27/135
• 代理公司: 北京惠科金知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11981
• 代理人: 瞿曉晶

本發(fā)明公開了一種β?煙酰胺單核苷酸的合成方法，涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。其主要包括如下步驟：S1，煙酰胺、六甲基二硅胺和催化劑I在反應釜中混合反應，得到硅烷化保護的煙酰胺；S2，添加四乙酰核糖、溶劑、催化劑II和甲醇進行反應，以生成煙酰胺三乙酰核苷；S3，添加甲醇和正丙胺，以生成煙酰胺核苷；S4，添加磷酸三甲酯和三氯氧磷，以生成β?煙酰胺單核苷酸；S5，分離并純化β?煙酰胺單核苷苷酸。本發(fā)明通過將多個連續(xù)步驟控制一個反應容器中進行，且避免了分離和純化中間體的步驟，具有產(chǎn)率高、生產(chǎn)效率高的優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，它涉及一種β-煙酰胺單核苷酸的合成方法。

背景技術(shù)

β-煙酰胺單核苷酸（NMN）是輔酶I的合成底物，同時NMN也被用于抗衰老研究。日本慶應義塾大學和美國華盛頓大學合作，對β-NMN的抗衰老效果和安全性進行人體臨床試驗。研究表明，β-煙酰胺單核苷酸對胰島素的分泌也能起到調(diào)節(jié)作用，對mRNA的表達水平也有影響，β-煙酰胺單核苷酸在醫(yī)療治療領(lǐng)域有著廣泛的應用前景。

在公開號為CN109053838A的中國發(fā)明申請專利中公開了一種β-煙酰胺單核苷酸的制備方法，其主要以煙酸乙酯和四乙酰核糖作為起始物質(zhì)，經(jīng)過縮合、脫乙酰基、磷酸化和氨解主要工藝步驟，制備得到β-煙酰胺單核苷酸。

上述發(fā)明提供的β-煙酰胺單核苷酸的合成路線，其收率為80%，實際制備步驟中，中間體合成之后需要經(jīng)過多次處理或分離才可進入后續(xù)處理步驟，操作較為繁瑣，效率較低。

因此，需要提出一種新的方案來解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種β-煙酰胺單核苷酸的合成方法，其具有收率高、操作效率高的優(yōu)點。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

一種β-煙酰胺單核苷酸的合成方法，包括如下步驟：

S1，煙酰胺、六甲基二硅胺和催化劑I在反應釜中混合反應，得到硅烷化保護的煙酰胺；

S2，添加四乙酰核糖、溶劑、催化劑II和甲醇進行反應，以生成煙酰胺三乙酰核苷；

S3，添加甲醇和正丙胺，以生成煙酰胺核苷；

S4，添加磷酸三甲酯和三氯氧磷，以生成β-煙酰胺單核苷酸；

S5，分離并純化β-煙酰胺單核苷苷酸。

通過采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明先采用六甲基二硅胺對煙酰胺硅烷化保護，再與羥基保護的核糖，在催化劑作用下，發(fā)生縮合反應立體選擇生成β型核苷，得到核苷后再經(jīng)過氨解脫去保護劑，最后與三氯氧磷在溶劑中反應，經(jīng)水解生成β-NMN，本發(fā)明設(shè)計的路線立體選擇性強，反應時間相對較短，操作效率高，并且收率相對較高。

進一步優(yōu)選為，其中步驟S1到步驟S4中的任意三個連續(xù)步驟是在單個反應容器中進行的。

通過采用上述技術(shù)方案，在煙酰胺硅烷化后，生成煙酰胺三乙酸核苷后，以及生成煙酰胺核苷后均不做過硅膠層等分離純化操作，使得中間體和副產(chǎn)物直接參與到后續(xù)步驟中，保證了多個連續(xù)步驟在一個反應容器中進行，避免了分離中間體的步驟，因此避免了中間體在分離過程中發(fā)生損失的情況，保證了最終產(chǎn)物的高收率，并且處理時間比較短，操作效率高，適合大規(guī)模化生產(chǎn)。

進一步優(yōu)選為，其中步驟S1到步驟S4是在單個反應容器中進行的。

進一步優(yōu)選為，步驟S1中，所述催化劑I采用硫酸銨。

通過采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明采用硫酸銨作為催化劑以保證煙酰胺的硅烷化反應，能夠使得煙酰胺100%硅烷化。

進一步優(yōu)選為，步驟S1中，加熱反應溫度為117-125℃，反應時間為6-8h。