[發明專利]一種利奈唑胺注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 202010601257.8
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN111686072B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發明（設計）人: 王丹梅;高怡蓉;李瑜;顧靜燕;鄧銀來;陳東華
• 申請（專利權）人: 江蘇吳中醫藥集團有限公司;江蘇吳中醫藥集團有限公司蘇州制藥廠
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/5377;A61K47/04;A61P31/04;B65B3/00;B65B31/04
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 宋傲男

本發明提供一種利奈唑胺注射液及其制備方法。該利奈唑胺注射液的制備方法，包括稱量、配制、過濾、灌封、滅菌的步驟，在所述配制和/或灌封的步驟中對藥液進行充氮保護。在配制和/或灌封的步驟中對藥液進行充氮保護能夠明顯降低利奈唑胺注射液產品中3?氟?4?(4?嗎啉基)苯胺的含量，從而有利于提高利奈唑胺注射液的產品質量和用藥安全性，基因毒性雜質含量的降低使該品種的用藥風險也明顯降低。

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體涉及一種利奈唑胺注射液及其制備方法。

背景技術

利奈唑胺(Linezolid)，分子式為C₁₆H₂₀FN₃O₄，化學名稱為(S)-N[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-惡唑烷基]甲基]-乙酰胺，化學結構式如下：

利奈唑胺是人工合成的惡唑烷酮類抗生素，2000年獲得美國FDA批準，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。利奈唑胺給藥方式主要有口服和注射兩種，目前相關產品有利奈唑胺片和利奈唑胺注射液等。利奈唑胺注射液為無色至淡褐色的澄清液體，是由利奈唑胺加入pH值調節劑、滲透壓調節劑和注射用水制成的，利奈唑胺注射液質量控制中主要涉及的雜質有N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]胺基]-2-(R)-羥基丙基]乙酰胺(雜質A)和N-[3-氨基-2(S)-羥基丙基]-N-[[3-氟-4-(4-嗎啉基)]苯基]乙酰胺(雜質B)等。除此之外，利奈唑胺注射液中還含有微量的3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺，化學結構式如下：

3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺是一種具有基因毒性的雜質，會對利奈唑胺注射液的產品質量和用藥安全造成影響。目前尚未提出降低利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺含量以提高利奈唑胺注射液的產品質量和用藥安全性的方法。

發明內容

因此，本發明要解決的技術問題在于降低利奈唑胺注射液中3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺含量以提高利奈唑胺注射液的產品質量和用藥安全性，從而提供一種利奈唑胺注射液及其制備方法。

第一方面，本發明提供一種利奈唑胺注射液的制備方法，包括稱量、配制、過濾、灌封、滅菌的步驟，在所述配制和/或灌封的步驟中對藥液進行充氮保護。

進一步地，在所述配制的步驟中，包括：對注射用水和配制的藥液進行液面下充氮。

進一步地，在所述配制的步驟中，包括：先加入部分處方量的注射用水，進行液面下充氮，當注射用水中溶氧量＜2ppm時進行藥液的配制，配制過程中持續進行液面下充氮，氮氣壓力為0.3～0.6MPa。

進一步地，在所述灌封的步驟中，包括：藥液灌注、液面上充氮、封口。

進一步地，在所述灌封的步驟中，氮氣壓力為0.1～0.6MPa，進行液面上充氮至頂空氧含量＜1％(頂空氧含量為頂部空氣中氧氣的體積百分數)。

進一步地，在所述配制的步驟中，包括：

加注射用水至全量的90％，加入處方量的原料藥及輔料使其完全溶解，補足注射用水至全量并混合均勻，

其中，在配制過程中保持注射用水和藥液的溫度為60-65℃。

進一步地，在所述過濾的步驟中，包括：在所述過濾的步驟中，包括：將配制好的藥液依次經過第一濾芯進行初級過濾，經過第二濾芯進行后級過濾，其中，所述第一濾芯采用孔徑0.45μm的聚醚砜濾芯，所述第二濾芯采用孔徑0.22μm的聚醚砜濾芯；

在所述滅菌的步驟中，滅菌溫度為121℃，滅菌時間為15min。