[發(fā)明專利]一種鹽酸羅哌卡因注射液的雜質(zhì)及其制備和分析方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010598615.4
• 申請(qǐng)日: 2020-06-28
• 公開（公告）號(hào): CN112194613A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王瑛;孫靜;王淑梅;張文建
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東美泰醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/94
• 分類號(hào): C07D211/94;G01N30/88
• 代理公司: 六安眾信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 34123
• 代理人: 魯曉瑞

本發(fā)明公開了一種鹽酸羅哌卡因注射液的雜質(zhì)及其制備和分析方法，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明中鹽酸羅哌卡因注射液的新雜質(zhì)名為雜質(zhì)I，其化學(xué)名為N?(2?羥甲基?6?甲基苯基)?1?丙基?2?哌啶甲酰胺?1?氧化物，分子式為C17H26N2O3，該降解產(chǎn)物雜質(zhì)結(jié)構(gòu)首次報(bào)道，是一個(gè)全新的化合物。本發(fā)明設(shè)計(jì)了雜質(zhì)I的制備方法，且獲得的雜質(zhì)純度高，可作為雜質(zhì)對(duì)照品用于今后的質(zhì)量研究與控制，可準(zhǔn)確對(duì)雜質(zhì)I進(jìn)行定性與定量分析，利用本發(fā)明提出的檢測(cè)方法提高了雜質(zhì)I的檢出率，結(jié)果準(zhǔn)確可靠，對(duì)鹽酸羅哌卡因注射液的降解雜質(zhì)進(jìn)行了更深入的研究，有助于進(jìn)一步完善鹽酸羅哌卡因注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸羅哌卡因注射液的雜質(zhì)及其制備和分析方法。

背景技術(shù)

鹽酸羅哌卡因是一種長(zhǎng)效酰胺類局麻藥，能穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜，阻止神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生與傳導(dǎo)，通過(guò)增加神經(jīng)電興奮的閾值，減緩神經(jīng)沖動(dòng)傳播和降低動(dòng)作電位的增長(zhǎng)速度。1957年由Bofors公司(瑞典)合成，1985年阿斯利康公司獲得該項(xiàng)目的開發(fā)權(quán)，隨后進(jìn)行臨床及非臨床相關(guān)研究，1995年9月15日首次在瑞典上市，商品名：適用于外科手術(shù)麻醉和急性疼痛控制。其藥理學(xué)特性及臨床特性與布比卡因相似，具有持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，毒副作用中等的優(yōu)點(diǎn)，在臨床治療中具有良好的應(yīng)用價(jià)值。

鹽酸羅哌卡因(Ropivacaine Hydrochloride)，其化學(xué)名為S-(-)-1-丙基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽一水合物，分子式為C₁₇H₂₆N₂O·HCl·H₂O，分子量為328.88，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

藥品雜質(zhì)主要來(lái)源于合成和降解，鹽酸羅哌卡因或注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在英國(guó)藥典、歐洲藥典、美國(guó)藥典中有收載，藥典中公開了鹽酸羅哌卡因8個(gè)相關(guān)雜質(zhì)A-H，其中雜質(zhì)H(2,6-二甲基苯胺)屬于降解雜質(zhì)。

現(xiàn)有的鹽酸羅哌卡因的氧化降解雜質(zhì)13氮原子N-氧化物有報(bào)道，可以通過(guò)市售獲得。該類N-氧化物采用原料藥在氧化高溫條件下產(chǎn)生，但是受制劑處方方面因素的影響，鹽酸羅哌卡因注射液氧化高溫雜質(zhì)的不同是不可避免的，其可通過(guò)破壞性試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于新降解雜質(zhì)的研究，是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展和不斷推進(jìn)的過(guò)程，而對(duì)鹽酸羅哌卡因注射液具新穎雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究與分析，可以進(jìn)一步完善鹽酸羅哌卡因注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在鹽酸羅哌卡因注射液的雙氧水強(qiáng)氧化高溫破壞試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)未知雜質(zhì)N-氧化物，屬于氧化高溫降解雜質(zhì)，其無(wú)法通過(guò)鹽酸羅哌卡因原料藥氧化破壞獲得，并且在英國(guó)藥典(BP)、美國(guó)藥典(USP)、歐洲藥典(EP)等藥典標(biāo)準(zhǔn)中均沒(méi)有專門的論述和規(guī)定的限度。

鑒于對(duì)鹽酸羅哌卡因注射液強(qiáng)氧化高溫破壞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)I的結(jié)構(gòu)還缺乏明確的表征，且亦缺乏其制備方法及分析檢測(cè)方法，本發(fā)明對(duì)雜質(zhì)I進(jìn)行了研究，分離制備出雜質(zhì)I，鑒定了其結(jié)構(gòu)，并建立了準(zhǔn)確的雜質(zhì)I分析檢測(cè)方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

一種鹽酸羅哌卡因注射液的雜質(zhì)，命名為雜質(zhì)I，其化學(xué)名為N-(2-羥甲基-6-甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶甲酰胺-1-氧化物，分子式為C₁₇H₂₆N₂O₃，分子量為306.40，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

一種鹽酸羅哌卡因注射液雜質(zhì)I的制備方法，包括以下步驟：

(1)將鹽酸羅哌卡因注射液，倒入3000ml反應(yīng)瓶中，加入雙氧水，水浴反應(yīng)，降溫，加入過(guò)氧化氫酶；

(2)過(guò)濾上述溶液，獲得經(jīng)破壞的產(chǎn)品，通過(guò)液相檢測(cè)發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)I；