[發(fā)明專利]磁性超聲造影劑組合物、磁性超聲造影劑、磁性微泡超聲造影劑及其制備方法

有效

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• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN111729092B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發(fā)明（設計）人: 黃碩;郭雯雨;董飛宏;張玨
• 申請（專利權）人: 南京超維景生物科技有限公司
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K41/00;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京布瑞知識產權代理有限公司 11505
• 代理人: 孫式洪

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，具體涉及一種磁性超聲造影劑組合物、磁性超聲造影劑、磁性微泡超聲造影劑及其制備方法。該磁性超聲造影劑組合物包括脂質、表面活性劑和磁性納米顆粒，其中，表面活性劑由表面活性A劑和表面活性B劑組成，表面活性A劑呈游離態(tài)，表面活性B劑呈結合態(tài)修飾于磁性納米顆粒的表面；表面活性A劑HLB值8；相對于1mol的所述脂質，表面活性A劑的含量為0.1?1mol，表面活性B劑的含量為0.1?1mol，磁性納米顆粒的含量為0.05?0.5mol。本發(fā)明的磁性超聲造影劑組合物所得到的磁性微泡超聲造影劑具有較高的穩(wěn)定性，能夠滿足體內循環(huán)靶向遞送的要求，從而實現(xiàn)藥物的局部高濃度靶向遞送。

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，具體涉及一種磁性超聲造影劑組合物、含有該磁性超聲造影劑組合物的磁性超聲造影劑、磁性微泡超聲造影劑的制備方法及其得到的磁性微泡超聲造影劑。

背景技術

目前，治療各種癌癥的特效藥物通常難溶于水、副作用大、易產生耐藥。有研究表明，靶向遞送可以解決上述問題。近年來，各國科學家在納米控釋遞藥體系領域進行了多方面的研究，如腫瘤響應型pH控釋系統(tǒng)、載藥納米顆粒等，雖然這些納米遞藥系統(tǒng)可實現(xiàn)藥物在腫瘤部位的響應釋放，但亦存在一些問題：如局部釋放量不足、腫瘤響應靈敏度低；尤其是在高流速區(qū)域不易實現(xiàn)藥物富集遞送以及可視化的可控釋放等。

近年來，超聲靶向微泡破壞(UTMD)技術受到了廣泛研究，因為其具有能夠在高能量超聲波作用下微泡破裂發(fā)生慣性空化，從而可以負載藥物在靶區(qū)定點爆破并局部釋放藥物，進而發(fā)揮靶向遞送藥物的治療作用。在UTMD技術的基礎上，為了進一步實現(xiàn)藥物富集遞送以及可視化的可控釋放，已經有現(xiàn)有技術對負載有磁性粒子的微泡超聲造影劑進行了研究，然而目前用于UTMD技術的磁性微泡超聲造影劑的穩(wěn)定性(空化閾值)并不理想，難以滿足體內循環(huán)靶向遞送的要求。

因此，研究一種穩(wěn)定性較為理想的磁性微泡超聲造影劑對于疾病的治療特別是癌癥的治療將具有非常重要的意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的磁性微泡造影劑穩(wěn)定性較差的問題，提供一種磁性超聲造影劑組合物、含有該磁性超聲造影劑組合物的磁性超聲造影劑、磁性微泡超聲造影劑的制備方法及其得到的磁性微泡超聲造影劑。

本發(fā)明的磁性超聲造影劑組合物所得到的磁性微泡超聲造影劑具有較高的穩(wěn)定性，能夠滿足體內循環(huán)靶向遞送的要求，從而實現(xiàn)藥物的局部高濃度靶向遞送。

本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過向磁性超聲造影劑中引入特定成分和配比的表面活性劑，能夠有效地提高磁性微泡超聲造影劑的空化閾值。本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在一種特別優(yōu)選的實施方式中，通過特定地選用泊洛沙姆和檸檬酸鈉相配合，能夠在改變磁性微泡的表面張力的同時填補微泡表面的孔洞，從而進一步提高磁性微泡超聲造影劑的空化閾值和穩(wěn)定性。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明第一方面提供了一種磁性超聲造影劑組合物，該磁性超聲造影劑組合物包括脂質、表面活性劑和磁性納米顆粒，其中，所述表面活性劑由表面活性A劑和表面活性B劑組成，所述表面活性A劑呈游離態(tài)，所述表面活性B劑呈結合態(tài)修飾于所述磁性納米顆粒的表面；所述表面活性A劑為HLB值8的非離子型表面活性劑，所述表面活性B劑為檸檬酸基化合物；相對于1mol的所述脂質，所述表面活性A劑的含量為0.1-1mol，所述表面活性B劑的含量為0.1-1mol，所述磁性納米顆粒的含量為0.05-0.5mol。

優(yōu)選地，所述表面活性A劑為HLB值15的非離子型表面活性劑；更優(yōu)選為HLB值為20-35的非離子型表面活性劑。

在本發(fā)明中，所述HLB值通過反相氣相色譜法測定，參照江朝學等，用反相氣相色譜法測定非離子型乳化劑的親水親油平衡值，合成橡膠工業(yè)，1991,14(6):399-401。

根據一種具體的實施方式，所述表面活性A劑選自泊洛沙姆、聚(異丁烯-馬來酸酐)和聚(馬來酸酐-alt-1-十八碳烯)中的一種或多種；更優(yōu)選地，所述表面活性A劑為泊洛沙姆。