[發明專利]一種合成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制備方法

在審

• 申請號: 202010595659.1
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN113845482A
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 方健;王紹東;吳霄
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥合成領域，涉及磺胺間二甲氧基嘧啶鈉中間體2?氯?4?氨基?6?甲氧基嘧啶的一種工業化制備方法。該方法采用2?氰基乙脒酸甲酯鹽酸鹽為原料，經縮合反應和環合反應制備2?氯?4?氨基?6?甲氧基嘧啶中間體。該方法操作步驟簡潔，以DMAP作為縮合反應催化劑，無需分離中間產物，可直接進行環合反應，制得的2?氯?4?氨基?6?甲氧基嘧啶中間體收率高、純度高，適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，涉及磺胺間二甲氧基嘧啶鈉中間體2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的一種工業化制備方法。

背景技術

2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶為磺胺間二甲氧嘧啶(SDM)的中間體，2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的結構如下：

磺胺間二甲氧嘧啶(SDM)是體內外抗菌作用最強的磺胺類藥物，主要通過抑制細菌二氫葉酸合成酶而起到殺菌作用。具有抗菌、殺原蟲雙重功效，對弓形蟲、附紅細胞體、住白細胞原蟲病、球蟲病及革蘭氏陽性菌和陰性菌等均有顯著療效，具備良好的市場前景。

ChemicalPharmaceutical Bulletin(1976),24(3),507-14.公開了2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的合成方法：

該文獻公開的方法存在一定的不足：單步收率不高，另外選取CaCO₃、Al₂O₃等為催化劑會導致固廢產生，產生含金屬離子的有機堿，對環境不友好。

中國專利CN 109293582 A公開了2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的合成方法：丙二腈在干燥的溶劑中加入配比量的甲醇，控制溫度20-50℃，通入干燥的氯化氫氣體生成1，3-二甲氧基丙二脒鹽酸鹽，再將1，3-二甲氧基丙二脒鹽酸鹽在pH值5-6和反應溫度20-50℃的條件下與單氰胺反應生成3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒，該中間體溶解在溶劑中在三氟化硼保護下通入干燥的氯化氫氣體加成再環合生成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶。

該方法使用丙二腈為起始原料通入干燥的氯化氫氣體與甲醇加成，無廢水產生，具有環保的特點。與單氰胺縮合后，用路易斯酸與3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒絡合，再與干燥的氯化氫氣體加成并環合得到目標產物2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶；有效避免了現有技術中對三氯氧磷的使用，從而避免了大量含磷廢水的產生，同時避免使用基因毒性物質N，N二甲基苯胺，但也存在一定的不足：原料CaCO₃使用量大，但文獻未說明后續產生的固廢的去處，后續處理會比較麻煩。

鑒于中間體2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制備方法在SDM合成中的重要地位，有必要研究開發新的工藝，以解決當前問題，該工藝需具備原料方便易得，操作簡便、成本低，環境友好、并且經濟高效等優勢。

基于此，本發明開發了一種2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制備方法，采用2-氰基乙脒酸甲酯鹽酸鹽為原料，經縮合反應和環合反應制備2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶中間體。該方法以 DMAP作為縮合反應催化劑，替代了碳酸鈣之類無機鹽的使用，減少了固廢產出；產生的副產物氯化銨鹽成分單一，純度高，可作為聯產品出售；該方法采用一鍋法制備，無需分離縮合產物，可直接進行環合反應，制得的2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶中間體收率高、純度高，適于工業化生產。具體反應如下：

發明內容

本發明提供了一種2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制備方法，該方法以DMAP作為縮合反應催化劑，替代了碳酸鈣之類無機鹽的使用，減少了固廢產出；產生的副產物氯化銨鹽成分單一，純度高，可作為聯產品出售；該方法采用一鍋法制備，無需分離縮合產物，可直接進行環合反應。