[發明專利]一種賴諾普利中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010595528.3
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN113845490A
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 劉未遠;龔玉龍;朱元勛;顏峰峰
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;浙江華海致誠藥業有限公司;浙江華海立誠藥業有限公司
• 主分類號: C07D263/44
• 分類號: C07D263/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種賴諾普利酸酐中間體的制備方法，該方法創新地在三光氣使用中引入縛酸劑，避免了合成過程中劇毒品光氣的溢出，同時縮短了反應時間，非常有利于工業化生產。

技術領域：

本發明涉及一種賴諾普利中間體的制備方法，屬于醫藥化工領域。

背景技術：

賴諾普利(lisinopril)，是由默克公司研制的第三代血管緊張素酶抑制劑，結構式如式I所示：

CN109422702公開了一種式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體的制備方法，包括將式Ⅱ所示賴諾普利氫化物在二氯甲烷中與三光氣反應回流20±4小時得到目標產物的方法，合成路線如下所示：

在制備上述酸酐中間體過程中，會伴隨副產物劇毒品光氣產生，且反應時間較長，采取在二氯甲烷等溶劑中回流等方式反應，反應結束后需減壓蒸餾除去多余的光氣，得到的酸酐中間體不可避免的會殘留較多光氣，對于工業化生產中會存在較多安全環保風險。

發明內容：

本發明提供一種式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體的制備方法，包括將式Ⅱ所示賴諾普利氫化物在有機溶劑中和水的混合溶劑中，在縛酸劑存在下，與三光氣反應得到式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體，合成路線如下所示：

在上述式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體的制備方法中，優選采用以下步驟：

(a)在式Ⅱ所示的化合物中加入三光氣和有機溶劑；向上述混合物中加入水，縛酸劑進行反應；

(b)反應結束后，分離出有機層，洗滌、干燥，濃縮至干即得目標化合物。

在上述式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體的制備方法中，優選所述有機溶劑選自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯，進一步優選為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯。

在上述式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體的制備方法中，優選所述縛酸劑選自：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、碳酸氫銨、吡啶等，進一步優選為：碳酸鈉、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸銨。

在上述式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體的制備方法中，每摩爾所述式Ⅱ化合物需要三光氣的量為0.4～1.0摩爾，優選為0.4～0.6摩爾，更優選為0.5～0.55摩爾。

在上述式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體的制備方法中，每克所述式Ⅱ化合物需要的溶劑重量為1～100ml，優選為1～40ml，更優選為1～2.5ml。

在上述式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體的制備方法中，每摩爾所述式Ⅱ化合物需要縛酸劑的量為0.1～3摩爾，優選為1～2.5摩爾，更優選為1.5～2.2摩爾。

在上述式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體的制備方法中，每克所述式Ⅱ化合物需要水的重量為0.5～10ml，優選為0.5～4ml，更優選為0.5～2.5ml。

在上述式Ⅲ所示的賴諾普利酸酐中間體的制備方法中，所述反應溫度為0～40℃，優選為15～35℃，更優選為20～28℃。

本發明所提供的體式Ⅲ所示賴諾普利酸酐中間的合成方法，一方面避免了反應過程中劇毒品光氣的產生，消除了光氣在酸酐中間體中的殘留，降低合成過程中安全風險；另一方面，反應時間縮短，反應條件較為溫和，且可以得到純度較高產物，無需進一步提純。在工業化生產中具有較強的現實意義。

具體實施方式：

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。基于本發明中的實施例，本領域技術人員在沒有作出創造性勞動前提下，任何對本發明的變換和變型都歸屬本發明的保護范圍。

實例一：