[發明專利]IDH突變體抑制劑及其用途

在審

• 申請號: 202010595326.9
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN113845528A
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 謝雨禮;樊后興;錢立暉
• 申請（專利權）人: 微境生物醫藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07D519/00;C07D487/04;A61K31/5365;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;何敏清

本發明涉及一類式(1a)或式(1b)所示的化合物及其制備方法，及式(1a)或式(1b)化合物及其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽作為IDH突變體不可逆抑制劑在抗腫瘤藥物制備中的用途。

技術領域

本發明屬涉及藥物化學領域，更具體而言，涉及一類新型IDH突變體抑制劑，及其制備方法和該類化合物的使用方法。

背景技術

異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是參與三羧酸循環的重要酶，催化異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)，此反應是三羧酸循環的限速步驟。人類共有三種不同的異檸檬酸脫氫酶，分別是IDH1、IDH2和IDH3，IDH1主要定位于胞質和過氧化物酶體，IDH2和IDH3主要分布于線粒體中。

在人類癌癥基因突變鑒定中，IDH1和IDH2是出現最頻繁的代謝基因，IDH突變在低級膠質瘤、二級惡性膠質瘤、黑色素瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)以及急性骨髓性白血病(acutemyelocytic leukemia,AML)中都存在。腫瘤細胞中IDH突變位點為IDH1 Arg132(R132)，IDH2 Arg172(R172)或IDH2Arg140(R140)。這些突變會導致IDH蛋白野生型功能缺失，轉而獲得將α-KG轉化為致瘤代謝物D-2-羥戊二酸(D-2-hydroxyglutarate,D-2HG)的能力。致瘤代謝產物2-HG抑制DNA或組蛋白去甲基化酶，從而導致DNA和組蛋白的過度甲基化，進而促進癌癥的發生。IDH抑制劑可以通過抑制IDH1/R132，IDH2/R172或IDH2/R140位點突變的蛋白活性，使體內致癌代謝物D-2HG減少，誘導組蛋白H3K9me3去甲基化，達到抑制腫瘤發展的效果。因此，將突變IDH1和IDH2(mIDH1和mIDH2)作為靶標可能是一種有希望的癌癥治療途徑。

迄今為止，已經有IDH抑制劑小分子上市，如Agios公司研發的Enasidenib和Ivosidenib，兩者為非共價抑制劑。禮來公司在專利WO2017019429、WO2017213910和WO2018111707中報道了IDH的共價抑制劑，相對于野生型IDH1和IDH2，該類共價抑制劑對于突變型的IDH1和IDH2具有更好的選擇性。然而還沒有IDH共價抑制劑進入臨床研究，因此目前有研究和發現活性更好及成藥性更佳的共價IDH抑制劑的需要。

發明內容

本發明旨在提供一類結構通式如式(1a)所示的化合物、或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

式(1a)中：

L^a為下列基團：

其中“*”表示和羰基相連的位點；

R¹為Me、Et、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、

R²和R³獨立為H、Me或Et，或者R²和R³共碳原子形成和

R⁴為Me、Et、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、

在本發明的另一具體實施方案中，式(1a)化合物具有以下結構之一：