[發(fā)明專利]一種酒石酸布托啡諾及其中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010594615.7
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN112142668B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盧剛;崔華;朱漢帥;李少康;梁榮興;胡逸民
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司;江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;C07D217/24;C07C59/255;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請?zhí)峁┮环N酒石酸布托啡諾及其中間體的制備方法。本申請?zhí)峁┑木剖岵纪蟹戎Z及其中間體的制備方法反應(yīng)條件溫和、操作安全，更適合工藝化放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及一種酒石酸布托啡諾及其中間體的制備方法，屬于化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

酒石酸布托啡諾是一種合成的阿片類鎮(zhèn)痛劑，主要代謝產(chǎn)物激動K-阿片肽受體，對μ-受體則具激動和拮抗雙重作用，臨床上主要用于緩解急性及慢性疼痛，結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

海蔻公司的專利申請CN109071414A中公開了一種新穎的制備酒石酸布托啡諾的方法，具體如下：

該路線以單一異構(gòu)體IVc為中間體，進(jìn)行了N-Boc保護(hù)，雙鍵環(huán)氧化、開環(huán)、去保護(hù)，后烷基化得到VIIIa及VIIIb所示化合物，進(jìn)一步成環(huán)得到IX所示化合物，IX經(jīng)脫甲基、成鹽得到終產(chǎn)品酒石酸布托啡諾。另外該申請中對于在先已經(jīng)公開的各種布托啡諾及其結(jié)構(gòu)類似的化合物的合成方法進(jìn)行了全面的總結(jié)與評價。

Brisotol-Myers Co的專利US4058531中公開以消旋的1-對甲氧基芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉為起始原料，經(jīng)過?；?、環(huán)氧化、水解、還原、環(huán)合、脫甲基共計6步反應(yīng)得到布托啡諾。

Brisotol-Myers Co的專利US4139534中公開以(R)-1-對甲氧基芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉為起始原料，經(jīng)過起始原料，經(jīng)過酰化、環(huán)氧化、水解、還原、環(huán)合、脫甲基共計6步反應(yīng)得到布托啡諾，該路線以經(jīng)過拆分的手性化合物為原料使得產(chǎn)品更易于純化。

工業(yè)生產(chǎn)過程中除了產(chǎn)品可得外，還需要考慮生產(chǎn)的安全性、原子的經(jīng)濟(jì)性、操作的簡便程度及中間體是否便于儲存、運輸，質(zhì)量是否可控等，因此，對于布托啡諾的制備工藝的優(yōu)化，以期改進(jìn)上述各種可能存在的問題仍然具有很大的價值。

發(fā)明內(nèi)容

本申請?zhí)峁┮环N式(III)所示化合物或其消旋體的制備方法，包括如下步驟：

1)式(IV)所示化合物或其消旋體與硼烷試劑在第一溶劑中反應(yīng)，用第二溶劑析出式(IV)所示化合物或其消旋體的硼烷絡(luò)合物，

2)式(IV)所示化合物或其消旋體的硼烷絡(luò)合物在酸作用下環(huán)合

其中第二溶劑的極性小于第一溶劑。

本申請?zhí)峁┑氖?III)所示化合物或其消旋體的制備方法中，所述第二溶劑，可以選單一溶劑或者為多種溶劑的混合溶劑，具體選自正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、二甲苯、甲苯、苯、正戊烷、異戊烷、石油醚、乙醚的一種或多種，優(yōu)選正庚烷。

本申請?zhí)峁┑氖?III)所示化合物或其消旋體的制備方法中，所述硼烷試劑選自硼烷-四氫呋喃復(fù)合物、硼烷-二甲硫醚，優(yōu)選硼烷-二甲硫醚，所述酸選自無水磷酸，無水多磷酸、無水焦磷酸及其混合物，優(yōu)選無水磷酸。

本申請中式(IV)所示化合物或其消旋體與硼烷試劑形成了1:1的絡(luò)合物，反應(yīng)時硼烷試劑的量與式(IV)所示化合物的摩爾比至少為1:1，具體可選1:1.1，1:1.3，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9，1:2等。

可選的實施方案中，所述式(III)所示化合物或其消旋體的制備方法進(jìn)一步包括將式(IV)所示化合物或其消旋體的硼烷絡(luò)合物與有機溶劑分離的步驟。

可選的實施方案中，形成硼烷絡(luò)合物的第一溶劑具體可選四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁醚、叔丁醚、或其混合物，優(yōu)選四氫呋喃。