[發明專利]一種樂伐替尼藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202010594252.7
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN112190583B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 李章才;齊海軍;彭興春;江一帆;岳蓉;白小微;王穎
• 申請（專利權）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K47/02;A61K33/10;A61P35/00;A61P1/04;A61P1/00
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本發明提供了一種新的樂伐替尼藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物含有樂伐替尼或其藥學上可接受的鹽和抗酸抗膽汁胃粘膜保護劑，其中，保護劑為鋁碳酸鎂。該藥物組合物既能充分保證產品的溶出，也避免藥物降解，更好地確保產品的質量。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及含有樂伐替尼或其鹽的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

樂伐替尼，英文名稱為：Lenvatinib，化學名：4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺，其甲磺酸鹽的分子式為：C₂₁H₁₉ClN₄O₄CH₄O₃S，分子量為:522.96，化學結構式為：

樂伐替尼是多種酪氨酸激酶RTKs抑制劑，可抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的活性，對FGFR、PDGFRKIT、RET也有抑制作用，從而抑制腫瘤血管的生成及腫瘤進展。作為針對甲狀腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌等多種腫瘤的預防治療劑使用，并對這些腫瘤的轉移具有抑制劑作用。由衛材制藥公司開發，用于進展性、放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者的治療的適應癥，已于2015年2月經FDA批準上市。

根據專利CN 101001629B說明書中的描述可知，甲磺酸樂伐替尼以具有喹啉骨架與其他雜環基以醚鍵鍵合的結構，在高濕和高溫保存條件下易發生分解，并且在藥物表面易發生凝膠化。樂伐替尼與溶出介質接觸時，也易形成凝膠體，降低最終溶出度。因此樂伐替尼需要進一步通過制劑工藝的而開發來解決藥物穩定性差及藥物溶出差的缺陷。

專利CN 101001629B及CN102470133B通過使用5％(w/w)水溶液或懸濁液的pH大于8的化合物(例如，氧化鎂、氧化鈣、氫氧化鈉等)以及硅酸及其鹽(二氧化硅、硅酸鎂、硅酸鈣等)的組合物和/或添加堿性物質碳酸鈣或者碳酸鎂來解決溶出度降低與穩定性差的問題，并將凝膠化降低到較低水平。專利WO2017/028660A1則通過添加堿性氨基酸和碳酸鉀或者碳酸氫鉀來解決這類問題。

然而，上述專利中提及到的堿性物質，例如，氧化鎂、氧化鈣、氫氧化鈉、氨基酸類等物質不易使藥物在10～15分鐘內快速釋放。而碳酸鹽類化合物與胃酸接觸迅速產氣，對于并發有急慢性胃炎、反流性食管炎、胃或十二指腸潰瘍、膽酸相關性疾病等相關疾病的患者來說，會造成更多的不適或嚴重不良反應，從而降低患者用藥的順應性。如碳酸鈣的使用，會有噯氣、便秘，奶-堿綜合征(表現為高血鈣、堿中毒及腎功能不全)，過量長期服用碳酸鈣可引起胃酸分泌反跳性增高等不良反應。而且，上述專利中提到的堿性無機鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉等，其引濕性較強，長時間存放后，藥物組合物水分易增加，更容易促進藥物降解，并導致甲磺酸樂伐替尼的水化和凝膠化作用，進而降低溶出速率。因此，上述技術方案仍然存在不能確保產品穩定性和溶出的缺陷。

因此，本領域仍然需要一種既能克服現有技術的缺陷，同時又能保證產品的溶出和質量的新組合物，而本發明符合這樣的需求。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明提供了一種新的樂伐替尼藥物組合物及其制備方法，既能充分保證產品的溶出，也避免藥物降解，更好地確保產品的質量。

本發明經過多次輔料試驗的篩選試驗，意外獲得了以下的技術方案：將藥用鋁碳酸鎂，創新性地作為輔料使用。抗酸抗膽汁的胃粘膜保護劑鋁碳酸鎂，在臨床上用于膽酸相關性疾病、急慢性胃炎、反流性食管炎、胃或十二指腸潰瘍、與胃酸有關的胃部不適癥狀，如胃痛、胃灼熱、酸性噯氣、飽脹等，以及預防非甾體類藥物的胃粘膜損傷。代表性藥物制劑為“喜(拜耳醫藥的鋁碳酸鎂片)，規格500mg，常規用量是一次1-2片，一日3-4次，即日劑量1.5g至4g。