[發明專利]一種包載鹽酸阿比多爾的聚合物膠束的凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202010594073.3
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN111743868B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 武衛;孫靜怡;吳曉明;袁衛東;鄧銀來;郭怡
• 申請（專利權）人: 江蘇吳中醫藥集團有限公司;江蘇吳中醫藥集團有限公司蘇州制藥廠
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/107;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/34;A61K47/22;A61K47/08;A61K31/4045;A61P31/16;A61P11/00
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 周衛賽

本發明涉及聚合物膠束技術領域，提供了一種包載鹽酸阿比多爾的聚合物膠束的凍干制劑及其制備方法，該凍干制劑包括：鹽酸阿比多爾：5?6份；嵌段聚合物：50?80份；穩定劑3?12份；凍干保護劑：30?40份；所述穩定劑包括質量比為2?5：1的泊洛沙姆188和有機酸；通過采用鹽酸阿比多爾、嵌段聚合物、穩定劑和凍干保護劑，在特定配比下，并采用質量比為2?5：1的泊洛沙姆188和有機酸為穩定劑形成的包載鹽酸阿比多爾的聚合物膠束，可以顯著提高聚合物膠束的物理穩定性以及鹽酸阿比多爾長期儲存的化學穩定性，長期條件(25℃/RH60％)和加速條件(40℃/75％)下放置6個月測定有關物質無明顯變化。

技術領域

本發明涉及聚合物膠束技術領域，具體涉及一種包載鹽酸阿比多爾的聚合物膠束的凍干制劑及其制備方法。

背景技術

流行性感冒(以下簡稱流感)是由流感病毒引起的一種患病率高、流行廣泛、傳播迅速的急性呼吸道傳染病。每年都有不同程度的流感流行，僅在二十世紀就已出現5次世界規模的大流行，給人民生命與社會經濟造成難以估量的損失。

鹽酸阿比多爾(Arbidol Hydrochloride,AH)，化學名為6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羥基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽一水合物，是一種干擾素誘生劑，免疫增強劑和抗流感病毒藥物，其結構式如下：

它是一種廣譜抗病毒藥，可抑制A、B和C型流感病毒，是抗C型流感病毒的唯一藥物，對H₁N₁、H₂N₂、H₃N₂、H₆N₁、H₅N₁病毒均具有治療作用，可進入細胞核直接抑制病毒DNA和RNA的合成，同時增強免疫。由全俄化學制藥研究所研發，于1993年經俄羅斯藥理委員會批準俄羅斯上市，劑型為片劑，現已在28個國家獲得上市許可。

鹽酸阿比多爾，在甲醇中易溶，在冰醋酸中微溶，在水、稀鹽酸和氫氧化鈉中幾乎不溶，在水中溶解度僅為0.024mg/ml(25℃)，限制其不能靜脈注射，目前市售的制劑主要為片劑、膠囊劑和干混懸劑，有100mg、200mg兩個規格，藥物動力學實驗表明，大鼠灌胃給予鹽酸阿比多爾片劑后迅速吸收，血漿tmax為20min，半衰期為6.7h。由于鹽酸阿比多爾半衰期較短，為了達到最佳治療效果，普通的鹽酸阿比多爾片劑或膠囊在臨床用藥時，每日需要給藥3～4次，每次200mg，給患者用藥帶來不便。

針對上述問題，國內外學者現已對之做了多種嘗試，其中包括對鹽酸阿比多爾的晶型及新型制劑進行廣泛研究。

專利文獻CN102413829A公開了一種包載鹽酸阿比多爾的納米膠束的凍干制劑，納米膠束的大小為8-25nm，包含20-43wt％的磷脂酰膽堿、55-78wt％的麥芽糖和2-8wt％的鹽酸阿比多爾，上述磷脂酰膽堿膠束可以穩定放置7天粒徑幾乎不變，但是，發明人在進一步研究中發現，上述方法雖然可以在一定程度上提高鹽酸阿比多爾的物理穩定性，但該膠束在長期(25℃/RH60％)和加速(40℃/75％)穩定性考察中，鹽酸阿比多爾的有關物質增加較快，從而導致藥品有效期太短，難以在臨床中應用。

因此，需要研究一種鹽酸阿比多爾納米膠束系統，既可以解決鹽酸阿比多爾膠束的物理穩定性問題，又可以解決鹽酸阿比多爾膠束在長期儲存時的化學穩定性問題。

發明內容

因此，本發明要解決的技術問題在于克服現有技術中無法同時解決鹽酸阿比多爾膠束物理穩定性和長期儲存化學穩定性差的缺陷，從而提供一種包載鹽酸阿比多爾的聚合物膠束及其制備方法。

本發明提供了一種包載有鹽酸阿比多爾的聚合物膠束的凍干制劑，包括如下重量份的原料：