[發明專利]苯二氮卓類化合物及其制備方法和在醫藥上的作用

有效

• 申請號: 202010590480.7
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN112142746B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發明（設計）人: 柯博文;劉進;楊俊
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5517;A61P23/00;A61P25/20
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了苯二氮卓類化合物及其制備方法和在醫藥上的作用，屬于化學醫藥領域。該苯二氮卓類化合物是式I所示的化合物、或其鹽、或其立體異構體、或其溶劑合物、或其共晶、或其組合物。本發明化合物的靜脈鎮靜麻醉效果佳，其麻醉效果與瑞馬唑侖相當，甚至優于瑞馬唑侖，具體表現在有效劑量顯著降低、持續時間和恢復時間顯著減少。同時在大、小鼠尾靜脈麻醉模型中，本發明化合物相比瑞馬唑侖蘇醒質量得到顯著提高。本發明化合物麻醉時起效快、持續時間短、蘇醒快、耐受性良好，可用于麻醉誘導、麻醉維持和日間手術麻醉，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及苯二氮卓類化合物及其制備方法和在醫藥上的作用。

背景技術

咪達唑侖是最常用的苯二氮卓類藥，安全性較好，主要是通過結合中樞γ-氨基丁酸(GABAA)受體而發揮作用。起效較為迅速，具有降低顱內壓以及腦代謝的作用，常用于麻醉前給藥、全麻醉誘導和維持、椎管內麻醉及局部麻醉時輔助用藥、診斷或治療性操作如心血管造影、心律轉復、支氣管鏡檢查、消化道內鏡檢查等時、ICU病人鎮靜。但由于其代謝依賴于肝臟及腎臟，長時間持續輸注會造成藥物在體內蓄積，通常出現過度鎮靜、呼吸循環抑制、藥物耐受等不良反應，并且對于肝腎功能障礙患者不能長時間使用。

瑞馬唑侖(Remimazolam)的母體結構是咪達唑侖，是一種超短效靜脈注射苯二氮卓鎮靜劑/麻醉劑，作用于GABA受體，特別是GABA-α。該藥結合了咪達唑侖的安全性與異丙酚(丙泊酚)的有效性，在人體中，Remimazolam被組織酯酶迅速代謝成無活性代謝物，并且不被細胞色素依賴性肝臟途徑代謝，是一種超短效苯二氮卓類藥物，其作為靜脈全身麻醉藥物，具有起效快、持續時間短、蘇醒快和耐受性良好的特點。瑞馬唑侖用于麻醉誘導、麻醉維持和日間手術麻醉，相比其他產品在應用于伴有心血管疾病、呼吸系統疾病、肝病以及老年患者時具有一定的優勢。

但相關報道瑞馬唑侖相比其他鎮靜藥物效價較低，臨床應用時需提高用藥劑量，增加潛在的毒性；同時瑞馬唑侖的游離堿結構不穩定，副產物具有相當的毒性，并會進一步影響體內藥物代謝酶活性，造成持續用藥時血藥濃度偏高和藥物蓄積等問題。因此期望開發出安全性更好、效價更高的新型超短效鎮靜麻醉類藥物。

發明內容

本發明的目的是提供一種苯二氮卓類化合物及其制備方法和在醫藥上的作用。

本發明提供了式I所示的化合物、或其鹽、或其立體異構體、或其溶劑合物、或其共晶、或其組合物：

其中，

R₁選自氫、短鏈烴基、C_3-10環烷基或3～10元雜環基，所述的短鏈烴基、環烷基或雜環基被0～4個選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、短鏈烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的雜環中包括1～3個選自N、O、或S的雜原子，優選R₁為短鏈烴基或氫；

R₂選自氫、短鏈烴基、C_3-10環烷基或3～10元雜環基，所述的短鏈烴基、環烷基或雜環基被0～4個選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、短鏈烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的雜環中包括1～3個選自N、O、或S的雜原子，優選R₂為氫或短鏈烴基；

或者R₁和R₂構成C_3-10環烷基或3～10元雜環基，所述的環烷基或雜環基被0～4個選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、短鏈烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的雜環中包括1～3個選自N、O、或S的雜原子；

M不存在或選自O、S、NH或C_1-5亞烷基，所述的亞烷基被0～4個選自鹵素、三氟甲基、C_1～6烷氧基的取代基所取代，優選M為O；