[發(fā)明專利]一種阿加曲班凍干粉及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010585484.6
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN111544398A
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發(fā)明（設計）人: 李書劍
• 申請（專利權(quán)）人: 李書劍
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/05;A61K47/26;A61K47/10;A61P7/02
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿加曲班凍干粉及其制備方法。所述的阿加曲班凍干粉含有阿加曲班、甘露醇、泊洛沙姆以及注射用水。本發(fā)明優(yōu)選了輔料，特別是甘露醇以及用量，將本發(fā)明所得樣本長期放置24月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其復溶時間、穩(wěn)定性顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)；在制備工藝上，進行凍干工藝的優(yōu)化顯著降低了阿加曲班凍干粉的水分含量，同時制劑制備過程中充入氮氣等惰性氣體，進一步避免水分的進入以及空氣中的氧氣對活性成分的氧化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿加曲班凍干粉及其制備方法。

背景技術(shù)

阿加曲班(Argatroban)，化學名為(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，分子式為C23H36N6O5S，分子量為508.6。阿加曲班是一種合成的單價小分子直接凝血酶抑制劑，它可選擇性地與凝血酶的催化活性位點(絲氨酸-組氨酸-精氨酸)進行可逆性地結(jié)合，從而發(fā)揮競爭性的抑制作用。與肝素和其他直接凝血酶抑制劑不同的是阿加曲班可抑制血凝塊中的凝血酶，阿加曲班的抗血栓作用不需要輔助因子抗凝血酶III，其通過抑制凝血酶催化或誘導的反應，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集發(fā)揮其抗凝血作用。其作用特點為：(1)直接滅活凝血酶(因子IIa)的活性，對凝血酶的產(chǎn)生沒有直接作用，其作用不依賴于抗凝血酶；(2)不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結(jié)合了的凝血酶；(3)阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生；(4)治療劑量下對血小板功能無影響，不導致血小板減少癥；(5)具有良好的劑量-反應關(guān)系，效果和安全性可以預測；(6)與活化部分凝血活酶時間(APTT)或者活化凝血時間(ACT)相關(guān)性良好。

水溶性較差是制備阿加曲班注射液的一大難題。目前美國上市的阿加曲班注射液處方為每瓶含阿加曲班250mg、D-山梨醇750mg和無水乙醇1000mg，日本上市處方為每瓶含阿加曲班10mg、無水乙醇300mg和甘油900mg。這兩種處方均通過加入有機溶劑增加阿加曲班的溶解度，但是有機溶劑的引入同時也增加了用藥風險和生產(chǎn)難度，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品質(zhì)量難以控制。

山梨醇對于阿加曲班具有增溶作用，CN103463614B公開的阿加曲班注射液中每1000ml 含阿加曲班0.475-0.525g、山梨醇50-60g，CN102755289B公開的阿加曲班注射液中含有阿加曲班0.5mg/ml、硝酸甘油0.1-0.4mg/ml和D-山梨醇30-80mg/ml，CN103070822B公開的注射液中同樣含有大量山梨醇。山梨醇有組織脫水作用、利尿作用，大量使用容易引起體內(nèi)水和電解質(zhì)紊亂，導致心力衰竭、稀釋性低鈉血癥及高血癥；同時，患有急性腦出血以及血腫的病人，也不適宜大量使用山梨醇，否則會加重病癥；對于滲透性腎病患者，大量使用山梨醇后，臨床上易出現(xiàn)尿量減少現(xiàn)象，甚至引起急性腎功能衰竭。因此，阿加曲班注射用中添加大量山梨醇降低了其用藥安全性，無疑會顯著減少其目標患者人群范圍。CN101516370A公開了一種阿加曲班的水性制劑，采用乳糖酸和蛋氨酸作為增溶劑，同時輔以穩(wěn)定劑制成注射液，其制備工藝復雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，目前市場上還沒有開放類似阿加曲班凍干制劑。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種阿加曲班凍干粉。本發(fā)明阿加曲班凍干粉大大以甘露醇為賦形劑，保證用藥安全性，且溶解性好，穩(wěn)定性高。

本發(fā)明具體通過以下方案實現(xiàn)看：

一種阿加曲班凍干粉，具體成分如下：

進一步地，對所述的用量進行篩選，一種阿加曲班凍干粉，具體成分如下：

本發(fā)明的第二個目的在于，提供了一種制備阿加曲班凍干粉的方法，具體步驟如下：