[發明專利]一種氰基酮洛芬合成工藝

在審

• 申請號: 202010584974.4
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN111675631A
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發明（設計）人: 邵新華;徐保華;徐亞華;何正江;王榮洲
• 申請（專利權）人: 湖北仙盛科技股份有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/40;C07C253/34
• 代理公司: 武漢智嘉聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 42231
• 代理人: 周偉

一種氰基酮洛芬合成工藝，通過酰氯化、氯化工段、酯化工段、氰化、蒸餾工段、甲基化工段、水解、精制工段、酰化傅克冰析蒸餾工段、精制工段，最后得到氰基酮洛芬成品。本發明合成產品成本低、以間甲基苯甲酸為起始原料,經過酰氯化、酯化、氰化、甲基化、傅克酰基化、水解反應,合成了本發明產品，簡化了工藝和操作流程，安全可靠，反應過程中產生的廢水廢氣都通過回收再利用，釜中產生殘留物做危廢處理，保護了環境，促進了工業生產，提高了生產效率，本發明中合成的成品純度達到99%以上。

技術領域

本發明涉及醫用中間體的合成工藝領域，尤其是一種氰基酮洛芬合成工藝。

背景技術

氰基酮洛芬是優良的2-芳基丙酸類非甾體抗炎鎮痛藥物，應用于臨床的高效解熱，鎮痛藥物，對風濕、類風濕性關節炎，脊椎炎，痛風等疾病有良好的治療效果。

隨著國內經濟的快速發展，酮洛芬藥物生產技術不斷提升，常見的合成氰基酮洛芬的方法很多，典型的有三種，第一種合成方法:以苯甲酸為起始原料，經溴化、Friede-crafts反應、Grignard反應制得3-乙酰基二苯酮再經Darzens反應制得酮基布洛芬。第二種合成方法：以腈乙基二苯甲酮為原料，經硫酸水解制得。第三種合成方法：以對硝基苯乙酮為原料經縮酮保護、縮合、脫保護、還原、重氮脫氨得3-乙酰基二苯甲酮，再經Darzens反應制得。這三種合成氰基酮洛芬的方法存在許多弊端，第一、合成成本高，原材料不宜得；第二、合成純度低，產品無法精制；第三、廢水產生量大且很難處理；第四、產生大量危險廢物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氰基酮洛芬合成工藝，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種氰基酮洛芬合成工藝，包括以下步驟：

1）將180～200份間甲基苯甲酸、200～240份氯化亞砜投入酰氯化釜，升溫至回流，保溫4小時，得到酰化物，酰化物轉入氯化反應釜在100℃通入氯氣，使酰化物30%轉化為酰氯化物，物料轉至蒸餾釜進行減壓蒸餾，蒸出酰氯化物，沒被氯化的酰化物轉至氯化釜繼續氯化，酰氯化和氯化的尾氣冷凝吸收后尾端用液堿吸收；

2）將步驟1)中得到的酰氯化物投入酯化反應釜中，升溫至40℃開始滴加30～40份甲醇，滴畢，得到酯化物料備用，而后升溫至80℃保溫2小時開始回收甲醇；

3）在氰化反應釜中加入30～35份甲醇、10～14份氰化鈉攪拌溶解，升溫至40℃開始滴加配制好的40～50份酯化物料，滴畢，80℃保溫2小時，回收甲醇氰化用，回收畢，加水攪拌，在水洗釜中加入90～100份甲苯、320～350份水將氰化料放入水洗釜攪拌靜置，分水，水層進入破氰處理，苯層進入蒸餾釜回收甲苯，回收畢，轉釜進行高真空蒸餾，收集氰芐成品；

4）將150～180份碳酸二甲酯、40～60份氰芐成品和1～2份碳酸鉀投入甲基化反應釜，升溫至172～177℃，保持釜內壓力小于20atm，保溫保壓反應至終點，取樣分析，當氰芐殘留小于0.80%，便可以降溫，內溫降至≤55℃后壓濾，取出固態料集中處理回收碳酸鉀，濾液用空壓壓至粗蒸釜回收碳酸二甲酯和甲醇的混合物，混合料在精餾塔內精餾，副產甲醇，收集的碳酸二甲酯套用，未餾出物料轉釜高真空蒸餾收集間氰乙基苯甲酸甲酯備用，釜中殘留物作危廢處理；

5）將40～45份間氰乙基苯甲酸甲酯、1～2份四丁基溴化銨、180～200份水抽入水解釜，冷至20℃，滴加液堿，滴畢25℃以下保溫5小時，再降溫至10℃滴加鹽酸至PH=3,離心過濾，再加水水洗兩次，收集廢水。粗品在水和甲醇中精制得99.5%的純品間氰乙基苯甲酸，精品烘干備用；精制使用的母液進入精餾塔回收甲醇，此甲醇精制套用；