[發明專利]一種注射用阿奇霉素制備方法

在審

• 申請號: 202010584340.9
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN113827573A
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發明（設計）人: 何紅偉;趙德千;許憲平
• 申請（專利權）人: 北京濟美堂醫藥研究有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7052;A61K47/12;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及到一種注射用阿奇霉素的制備方法，其主要步驟為：阿奇霉素與適當比例的檸檬酸成鹽，生成阿奇霉素檸檬酸鹽溶液；另取部分檸檬酸與氫氧化鈉中和，即為pH粗調溶液；將檸檬酸氫氧化鈉溶液加入到檸檬酸阿奇霉素溶液中；最后取剩余量的檸檬酸配制成溶液，調節pH；補充注射用水至全量；除菌過濾；凍干；軋蓋。本發明將注射用阿奇霉素中的輔料檸檬酸按照不同的作用分步驟加入，降低雜質的產生，增加了注射用阿奇霉素臨床使用的安全性。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種注射用阿奇霉素制備方法。

背景技術

阿奇霉素(azithromycin)是紅霉素A經酮基脂化、貝克曼重排、N－甲基化等一系列反應得到的十五元氮雜化合物，這種結構修飾阻礙了內部形成半酮縮醛，使其與紅霉素相比，對酸穩定性更強，因而成為臨床重點應用的一類抗生素，注射用粉針劑作為一線藥物，應用更為廣泛。因為阿奇霉素本身不溶于水，需要同酸反應成鹽才能用于注射劑型，同時對酸、堿、熱、氧化等因素較敏感等原因，使得該品種質量情況較其他類抗生素品種更為復雜。而要保障注射用粉針劑在臨床使用安全，首先要保證藥品的質量穩定、可靠。為此，針對目前國內已批準有鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽及門冬氨酸等14種不同酸根鹽形式的注射用阿奇霉素劑型。對注射用阿奇霉素中有關物質進行考察，特別是結合不同工藝考察其雜質譜的差異，考察酸化成鹽加速實驗結果均顯示:阿奇霉素-N氧化物和3'-去克拉定糖阿奇霉素為阿奇霉素氧化和酸降解物，其中酸降解物為主要降解形式。目前國家推行一致性評價，即質量與療效與原研藥相同，由于原研藥制備工藝受專利保護，同時某些關鍵步驟保密，特別是對于多種阿奇霉素鹽來說，如何與原研藥的有關物質一致成為本領域技術難題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種注射用阿奇霉素的制備方法，用以解決現有技術中的注射用阿奇霉素制備過程中的工藝問題。

本發明提供了一種注射用阿奇霉素的制備方法，其制備主要步驟如下：

1)檸檬酸按照不同作用分別稱量標記為檸檬酸1、檸檬酸2、檸檬酸3；

2)檸檬酸1與阿奇霉素反應生成阿奇霉素檸檬酸鹽溶液；

3)檸檬酸2與氫氧化鈉反應得pH粗調溶液；

4)將pH粗調溶液加入至阿奇霉素檸檬酸鹽溶液中，混合均勻，得到溶液1；

5)將檸檬酸3加注射用水中溶解，即得pH調節溶液；

6)用pH調節溶液調節溶液1的pH至適當范圍，即得溶液2；

7)將溶液2補充注射用水至全量；

8)過濾：除菌過濾；

9)灌裝：按照裝量精密分裝，采用中硼硅玻璃管制注射劑瓶及冷凍用鹵化丁基橡膠塞；

10)凍干：預凍：將分裝后的溶液置于凍干機內，降溫至-40℃，維持180min；

一次升華：溫度由-45℃按照10℃/min升溫至-5℃維持1800min；

二次升華：溫度由-5℃按照30℃/min升溫至45℃維持600min；

11)軋蓋：采用鋁塑組合蓋進行軋蓋。

根據本發明的一些優選工藝實施，將檸檬酸按照不同功能，分步驟加入，作用分別為增溶劑(檸檬酸投料量的質量百分比10％～30％的檸檬酸)，氫氧化鈉中和劑(檸檬酸投料量的質量百分比40％～80％的檸檬酸)以及pH調節劑(檸檬酸投料量的質量百分比5％～10％的檸檬酸)；

根據本發明的一些優選工藝實施，檸檬酸與阿奇霉素成鹽比例進行優化，優化阿奇霉素與檸檬酸比例為1:1～1.4:1；