[發明專利]用于頭頸鱗癌靶向治療的多功能納米顆粒及制備方法

在審

• 申請號: 202010582310.4
• 申請日: 2020-06-23
• 公開（公告）號: CN111773396A
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 韓偉;蔡宇;宋傳慧;湯傳超
• 申請（專利權）人: 南京市口腔醫院
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K49/22;A61K9/51;A61K47/10;A61K31/53;A61P35/00
• 代理公司: 北京睿博行遠知識產權代理有限公司 11297
• 代理人: 張燕平

本發明公開了一種用于頭頸鱗癌靶向治療的多功能納米顆粒的制備方法，包括以下步驟：利用二氫卟吩e6結構中的羧基與聚乙二醇中含有的氨基結合，通過冷凍干燥的方式形成外殼結構，通過自組裝與替拉扎明形成納米顆粒，利用聚乙二醇的氨基與anti?LDLR羧基可以反應生成最終產物。本發明能夠解決現有技術的不足，提高診療試劑在頭頸鱗癌中的富集率和熒光成像效果。

技術領域

本發明涉及癌癥光診療試劑技術領域，尤其是一種用于頭頸鱗癌靶向治療的多功能納米顆粒及制備方法。

背景技術

臨床研究表明，低氧是幾乎所有實體腫瘤的典型特征之一，腫瘤內的低氧微環境對治療抵抗，特別是放化療抵抗具有重要促進作用，并且腫瘤低氧與區域淋巴結轉移以及患者預后密切相關。頭頸鱗癌中也存在典型的低氧微環境，并且其與腫瘤臨床分期，病理分級，淋巴結轉移以及患者的生存期有密切聯系。低氧能夠誘導一系列的細胞學、生理學及分子生物學變化，進而改變細胞的正常增殖、凋亡及損傷修復等進程。因此，腫瘤微環境低氧這一因素被認為是包括頭頸鱗癌在內多種實體惡性腫瘤產生化療和放療抵抗的主要原因，與腫瘤的治療后復發、治療效果差和不良預后直接相關。眾所周知，低氧誘導因子1α(Hypoxia Inducible Factor 1α,HIF-1α)，作為一種低氧依賴的核轉錄蛋白，是腫瘤組織供氧和供能的中心調控因子，是腫瘤適應低氧微環境和誘導相關基因表達并克服缺氧這一不利因素的中間環節，同時參與下游多個靶基因表達的調控，成為研究腫瘤微環境低氧狀態的重要靶基因。同時，細胞內低氧信號與炎癥信號息息相關，通過交互調控共同促進頭頸鱗癌進展，并且頭頸鱗癌所處的低氧微環境可通過上調低氧誘導因子HIF-1α的表達增強癌細胞對放、化療藥物的耐受。然而，HIF-1α主要是在細胞核上表達，而不是在細胞膜表面，使其難以被藥物直接靶向。因此，尋找腫瘤細胞表面特異性低氧靶點，實現頭頸鱗癌靶向性，對于實現精準醫療具有重要意義。近期有研究表明在頭頸鱗癌低氧區域中的細胞表面低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)呈現高表達，并且其表達量與患者預后密切相關。因此，LDLR可作為頭頸鱗癌低氧相關的新靶點。此外，尋找針對低氧區腫瘤細胞具有特異性殺傷效果的新型抗腫瘤藥物及治療方案已成為現代藥學迫切需要解決的問題。低氧環境下可被還原活化的抗腫瘤前藥在近年來得到人們廣泛的關注，其中，替拉扎明(TPZ)就是一類研究較為廣泛的低氧選擇性藥物。該藥可在腫瘤的低氧區域經生物還原代謝產生對低氧腫瘤細胞有特異性殺傷作用的物質；而在氧氣供應充足的細胞中，還原反應無法發生，因而可使正常組織免受傷害，起到特異性殺傷低氧腫瘤細胞的作用。TPZ被證明可以作為拓撲異構酶的抑制劑，通過特異性的殺傷低氧區腫瘤細胞發揮抗腫瘤作用。此外，TPZ還可被用作放療中的增敏劑，可以改變腫瘤細胞對放射的反應性，從而增加對腫瘤細胞的殺傷效應，提高腫瘤的控制率和治愈率。然而，雖然TPZ在臨床試驗中取得了明顯的治療效果，但是該化合物也存在一些缺陷，其中最主要的問題是其脂溶性較差，組織擴散能力不足，從而限制了其進一步臨床應用。

另一方面，隨著醫學診斷與治療向無損方向發展，光學技術在生物醫學上展現出越來越大的潛力，光學診斷成像相比于其它醫學診斷手段在腫瘤探測和生理監測上能獲得更高的靈敏度和分辨率。光學成像通過對組織中的反射光、透射光、散射光，或者是組織被激發光激發后所產生的熒光(包括自體熒光和藥物熒光)進行實時檢測或成像實現對不同組織體的鑒別。腫瘤病狀總是在組織或體液分子成分變化之后發生的，因此利用光學成像手段對組織進行鑒別和診斷還可以更早、更精確地診斷各種疾病。與傳統的手術活檢相比較，光學診斷成像作為一種非侵入式的組織病理分析方法，它能克服手術活檢過程中可能引起的組織體生物化學性質的改變；與X光成像、電子計算機斷層掃描成像和核磁共振成像等技術相比，它不僅能避免離子輻射，而且能實現病理的早期診斷，進而能為組織的病理分析提供實時、客觀的診斷結果。因此，發展無輻射損傷、高分辨率的生物組織光學診斷成像技術，同時具有非侵入性、安全且能實時監測活體組織內部處于自然狀態化學成分等特點是目前臨床上腫瘤精確診斷的重要研究方向。