[發明專利]阿曲波帕的制備方法

在審

• 申請號: 202010582072.7
• 申請日: 2020-06-23
• 公開（公告）號: CN111620863A
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發明揭示了一種阿曲波帕(Avatrombopag)的制備方法，以6?氨基?5?氯?3?吡啶苯甲酸為起始原料，依次進行環化、酰胺化和水解等反應，制得目標產物阿曲波帕。該制備過程原料易得、快捷方便、經濟環保，尤其克服了現行工藝原料中雙氯選擇性差等問題，適于大規模工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種可用于血小板減少癥治療藥物阿曲波帕的制備方法。

背景技術

阿曲波帕(Avatrombopag)是由日本安斯泰來制藥集團研制、并由美國Dova制藥公司的子公司AkaRx制藥公司完成新藥開發的一種小分子促血小板生成素受體激動劑。該藥于2018年5月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準在美國上市，商品名為Doptelet。用于患有血小板減少癥并擬接受醫療或牙科手術的成人慢性肝病患者。阿曲波帕是第二代口服促血小板生成素受體激動劑，能模擬TPO作為正常血小板生產的主要調節因子。因該藥物尚未在我國正式上市，不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“阿曲波帕”。

阿曲波帕的化學名為：1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸。

國際專利WO2003062233和WO2004029049報道了阿曲波帕的合成路線和制備方法。其基本合成思路是通過噻唑中間體上的氨基與吡啶羧酸之間的酰胺化反應生成含有二氯吡啶的中間體，再通過該二氯的活性差異與4-哌啶甲酸或酯發生胺化反應形成目標化合物阿曲波帕。

中國專利CN107383000A和俄羅斯專利RU2709496則報道了另一種改進的合成路線，與上述路線不同的是，首先利用吡啶羧酸上的二氯的活性差異，形成吡啶哌啶甲酸酯中間體，該中間體再與噻吩中間體的氨基發生酰胺化反應，所得酰胺衍生物通過酯的水解，得到含有羧酸基團的目標產物阿曲波帕。

分析已公開的阿曲波帕及其中間體的制備方法，還是存在原料不易得和反應步驟多等問題，尤其是通過雙氯之間活性差異進行胺化反應時，容易產生副反應，從而影響其產品質量和收率。因而尋求更加簡潔方便、選擇性強及成本可控的工藝路線，對于該原料藥的經濟技術發展至關重要。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，按照綠色化學的合成理念，提供一種改進的阿曲波帕(Avatrombopag,I)的制備方法，該制備方法設計新穎、克服反應選擇性差等弱點，有利于該藥品的質量提升和工業化生產，并能促進該原料藥的經濟技術發展。

為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下：一種阿曲波帕(I)的制備方法，

該制備方法包括如下步驟：6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酸(II)和4-溴-2-(2-溴乙基)丁酸甲酯在表面活性劑和縛酸劑作用下發生環合反應制得5-氯-6-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶甲酸(III)，所述5-氯-6-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶甲酸(III)與4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑胺(IV)在縮合劑和堿促進劑作用下發生酰胺化反應制得1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯(V)，所述1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯(V)經水解反應制得阿曲波帕(I)。

此外，本發明還提供如下附屬技術方案：