[發明專利]阿曲波帕的制備方法

在審

• 申請號: 202010582072.7
• 申請日: 2020-06-23
• 公開（公告）號: CN111620863A
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種阿曲波帕(Avatrombopag)的制備方法，其中阿曲波帕的化學結構式如下：

其特征在于其制備方法包括如下步驟：6-氨基-5-氯-3吡啶苯甲酸和4-溴-2-(2-溴乙基)丁酸甲酯在表面活性劑和縛酸劑作用下發生環合反應制得5-氯-6-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶苯甲酸；所述5-氯-6-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶苯甲酸與4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑胺在縮合劑和堿促進劑作用下發生酰胺化反應制得1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯；所述1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯經水解反應制得阿曲波帕。

2.根據權利要求1所述阿曲波帕的制備方法，其特征在于所述環合反應投料比為6-氨基-5-氯-3吡啶苯甲酸(1當量)、4-溴-2-(2-溴乙基)丁酸甲酯(1～2當量)和縛酸劑(1～3當量)。

3.根據權利要求1所述阿曲波帕的制備方法，其特征在于所述環合反應所用表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、月桂醇硫酸鈉或二辛基琥珀酸磺酸鈉；所述環合反應所用縛酸劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

4.根據權利要求1所述阿曲波帕的制備方法，其特征在于所述環合反應的溶劑為水；所述環合反應的溫度為25～120℃。

5.根據權利要求1所述阿曲波帕的制備方法，其特征在于所述酰胺化反應投料比為5-氯-6-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶苯甲酸(III)(1當量)、4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑胺(IV)(1～2當量)、縮合劑(1～2當量)和堿促進劑(1～2當量)。

6.根據權利要求1所述阿曲波帕的制備方法，其特征在于所述酰胺化反應的縮合劑為N,N,-二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、N,N′-二異丙基碳二亞胺、1-羥基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽；所述酰胺化反應的堿促進劑為三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、二異丙基乙胺、1,5-二氮雜二環[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。

7.根據權利要求1所述阿曲波帕的制備方法，其特征在于所述酰胺化反應的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述酰胺化反應的溫度為0～100℃。

8.根據權利要求1所述阿曲波帕的制備方法，其特征在于所述水解反應為堿性水解，所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鋰。

9.根據權利要求1所述阿曲波帕的制備方法，其特征在于所述水解反應的投料比為1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯(1當量)和堿(1～2當量)。

10.根據權利要求1所述阿曲波帕的制備方法，其特征在于所述水解反應的溫度為0～70℃。