[發明專利]舒更葡糖鈉濁度和可見異物的去除方法

有效

• 申請號: 202010581412.4
• 申請日: 2020-06-23
• 公開（公告）號: CN111607020B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 夏釗;王成;廖志勇;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 湖南如虹制藥有限公司;長沙市如虹醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 湖南兆弘專利事務所(普通合伙) 43008
• 代理人: 黃麗

本發明公開了一種舒更葡糖鈉濁度和可見異物的去除方法，包括以下步驟：取舒更葡糖鈉的水溶液，在惰性氣體保護下加熱攪拌，使舒更葡糖鈉的水溶液中引起濁度的物質和/或會形成可見異物的物質得以析出，過濾，去除舒更葡糖鈉的濁度和可見異物。本發明的去除方法操作簡單方便、成本低廉、去除效果顯著、產品質量穩定且可工業化應用，高效解決了目前諸如凍干，噴霧干燥、不良溶劑結晶、減壓蒸干后粉碎等造成的舒更葡糖鈉澄明度和可見異物的技術問題，提高了舒更葡糖鈉成品的質量安全性。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，涉及一種舒更葡糖鈉濁度和可見異物的去除方法，尤其涉及一種舒更葡糖鈉注射液(舒更葡糖鈉的水溶液)濁度和可見異物的去除方法。

背景技術

舒更葡糖鈉是一種γ-環狀糊精的衍生物，是一種具有選擇性的肌松劑拮抗藥，最早由歐加農公司開發，該公司在2007年被先靈葆雅公司(Schering-Plough)收購，2009年先靈葆雅與默克(Merck)合并。目前舒更葡糖鈉為默克擁有并銷售，其分子化合物的結構如下：

舒更葡糖鈉作為一種注射用原料藥，在水中溶解度較大。現有技術對于舒更葡糖鈉的結晶方法主要為將不良溶劑向舒更葡糖鈉的水溶液中滴加，使水中的舒更葡糖鈉析出。公開號為CN107400182的中國專利文獻報道了一種向舒更葡糖鈉水溶液中滴加甲醇、乙醇等醇類，使得舒更葡糖鈉析出的方法。該方法操作簡單，成本較低，但是以醇作為溶劑結晶，會導致最終舒更葡糖鈉產品的水溶液出現微量不溶物，產品澄清度不合格。不溶性物質在舒更葡糖鈉存放過程會聚集為白點物質，形成可見異物。公開號為CN109053933A的中國專利文獻報道了一種向舒更葡糖鈉水溶液中滴加四氫呋喃、二氧六環類溶劑、使得舒更葡糖鈉析出的方法，該方法產品澄清度合格，但是有氧化雜質生成，導致產品有關物質不合格，而且四氫呋喃、二氧六環等溶劑很難通過常規干燥方式除去。公開號為CN110615860A的中國專利文獻報道了一種先將水溶液濃縮到一定濃度，再將其放托盤中真空干燥的方法，該方法降低了殘留溶劑，澄清度也合格，但是該方法不適合工業化生產，干燥后的產品結塊，經粉碎后澄清度不合格。

根據現有技術的報道，大部分研究重點都集中在舒更葡糖鈉產品的純化上，通過純化來去除產品有關物質(如副產物等雜質)。但是，申請人發現，環糊精類物質在某些條件下(例如與有機溶劑共存、粉碎等)會發生空間立體構型的變化，生成水不溶性物質(濁度物質)和可見異物。就注射劑而言，水不溶性物質或者可見異物若注射入人體血液中，有可能會堵塞毛細血管，引起血栓，造成嚴重不良反應，甚至威脅病人生命安全。因此，急需開發一種有效去除舒更葡糖鈉濁度和可見異物的方法。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有技術的不足，特別是現有技術在舒更葡糖鈉濁度和可見異物去除方面的研發空白，提供一種操作非常簡單方便、成本低廉、去除效果顯著、產品質量安全穩定且可工業化應用的舒更葡糖鈉濁度和可見異物的去除方法，該去除方法可保證產品的質量高且穩定，避免了現有工藝對制劑產生的澄清度和可見異物方面的技術問題。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案。

一種舒更葡糖鈉濁度和可見異物的去除方法，包括以下步驟：取舒更葡糖鈉的水溶液，在惰性氣體保護下加熱攪拌，使舒更葡糖鈉的水溶液中引起濁度的物質和/或會形成可見異物的物質得以析出，過濾，去除舒更葡糖鈉的濁度和可見異物。

上述的舒更葡糖鈉濁度和可見異物的去除方法，優選的，所述加熱的溫度為30℃～100℃。

上述的舒更葡糖鈉濁度和可見異物的去除方法，更優選的，所述加熱的溫度為70℃～90℃。

上述的舒更葡糖鈉濁度和可見異物的去除方法，優選的，所述加熱攪拌為加熱升溫并保溫攪拌，所述保溫攪拌的時間為0.1h～36h，所述保溫攪拌的速度為20r/min～2000r/min。加熱升溫是指加熱升溫至上述的30℃～100℃，更優選70℃～90℃。