[發(fā)明專利]一種卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010580570.8
• 申請日: 2020-06-23
• 公開（公告）號: CN111647028A
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 龍在華;劉玲玲
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州華鑫醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04;C07H1/00
• 代理公司: 蘇州彰尚知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32336
• 代理人: 曹恒濤

發(fā)明提出一種卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法，采用甲醇核丙酮同時加入的一鍋煮的生產(chǎn)方法，節(jié)省能源、生產(chǎn)周期較短及提高收率的制備方法；采用在二甲亞砜或者吡咯烷酮中加入乙酸乙酯等低沸點溶劑進行回流冷卻帶走熱量的方法；設(shè)計采用一邊水解一邊蒸餾的生產(chǎn)方法，把水解產(chǎn)生的甲醇及丙酮蒸餾出來，不斷減少水中的甲醇及丙酮，使反應(yīng)向K3進行，反應(yīng)完全徹底的制備方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及抗腫瘤藥物卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)

卡培他濱(capecitabine)是瑞士羅氏公司研制的5-氟尿嘧啶(5-FU)前體藥物，商品名為希羅達，是一種核苷類抗癌藥物，主要用于治療乳腺癌和直腸癌，1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-D-核糖(以下簡稱為K4)，K4是其合成過程中重要的中間體。K4主要有兩種合成方法：第一種方法是以肌苷為原料，將5-位羥碘化、氫化，隨后通過2’和3’位羥基的乙酰化，脫除次黃嘌呤，得到K4，總收率約30％；第二種方法是以D-核糖為原料，經(jīng)甲基化、異丙叉基保護，5-位羥基對甲苯磺基保護、還原、水解和乙酰化得到K4，總收率約58％。綜合成本，第二種方法較為經(jīng)濟，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具體路線見反應(yīng)路線圖。

對于K4的合成，現(xiàn)有報道較多，但報道中的1-甲基-2，3-二異亞丙基-D-核糖(以下簡稱為K0)的甲基化、異丙叉基保護方法是分步進行的，先加入甲醇，反應(yīng)一段時間后，再加入丙酮繼續(xù)反應(yīng)，因此工業(yè)生產(chǎn)過程中，實際生產(chǎn)時間較長，動力消耗較大，操作繁瑣，產(chǎn)品K0收率低。本研究的目的是克服上述問題，設(shè)計采用甲醇核丙酮同時加入的生產(chǎn)方法，節(jié)省能源、生產(chǎn)周期較短及提高收率的制備方法。

對于K4的合成，現(xiàn)有報道較多，但報道中的1-甲基-2，3-二異亞丙基-5-脫氧-D-核糖(以下簡稱為K2)的還原中，直接用硼氫化鈉或者硼氫化鉀在溶劑二甲亞砜或者吡咯烷酮中進行，實際生產(chǎn)時由于反應(yīng)劇烈，放熱量巨大，生產(chǎn)難以控制，容易沖料，造成安全事故。本研究的目的是克服上述問題，采用在二甲亞砜中加入乙酸乙酯等低沸點溶劑進行回流冷卻帶走熱量的方法，成功解決了上述問題。

對于K4的合成，現(xiàn)有報道較多，但報道中的5-脫氧-D-核糖(以下簡稱為K3)的水解過程中，由于此反應(yīng)是一個水解平衡反應(yīng)，原料K2水解出來的甲醇及丙酮，在酸的催化下，很容易與生成的K3發(fā)生反應(yīng)，又轉(zhuǎn)化為K2，達到反應(yīng)平衡，因此工業(yè)生產(chǎn)過程中，此反應(yīng)不徹底，造成產(chǎn)品收率低及成品K4的雜質(zhì)含量高，質(zhì)量差。本研究的目的是克服上述問題，設(shè)計采用一邊水解一邊蒸餾的生產(chǎn)方法，把水解產(chǎn)生的甲醇及丙酮蒸餾出來，不斷減少水中的甲醇及丙酮，使反應(yīng)向K3進行，反應(yīng)完全徹底的制備方法。

目前生產(chǎn)存在以下問題

(1)對于K4的合成，現(xiàn)有報道較多，但報道中的K0的甲基化、異丙叉基保護方法是分步進行的，先加入甲醇，反應(yīng)一段時間后，再加入丙酮繼續(xù)反應(yīng)，因此工業(yè)生產(chǎn)過程中，實際生產(chǎn)時間較長，動力消耗較大，操作繁瑣，產(chǎn)品K0收率低。

(2)對于K4的合成，現(xiàn)有報道較多，但報道中的K2的還原中，直接用硼氫化鈉或者硼氫化鉀在溶劑二甲亞砜或者吡咯烷酮中進行，實際生產(chǎn)時由于反應(yīng)劇烈，放熱量巨大，生產(chǎn)難以控制，容易沖料，造成安全事故。

(3)對于K4的合成，現(xiàn)有報道較多，但報道中的K3的水解過程中，由于此反應(yīng)是一個水解平衡反應(yīng)，原料K2水解出來的甲醇及丙酮，在酸的催化下，很容易與生成的K3發(fā)生反應(yīng)，又轉(zhuǎn)化為K2，達到反應(yīng)平衡，因此工業(yè)生產(chǎn)過程中，此反應(yīng)不徹底，造成產(chǎn)品收率低及成品K4的雜質(zhì)含量高，質(zhì)量差。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述情況，本發(fā)明采用甲醇核丙酮同時加入的一鍋煮的生產(chǎn)方法，節(jié)省能源、生產(chǎn)周期較短及提高收率的制備方法解決了上述問題1；采用在二甲亞砜中加入乙酸乙酯等低沸點溶劑進行回流冷卻帶走熱量的方法，成功解決了上述問題2；設(shè)計采用一邊水解一邊蒸餾的生產(chǎn)方法，把水解產(chǎn)生的甲醇及丙酮蒸餾出來，不斷減少水中的甲醇及丙酮，使反應(yīng)向K3進行，反應(yīng)完全徹底的制備方法解決了上述問題3。