[發(fā)明專(zhuān)利]一種卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010580570.8
• 申請(qǐng)日: 2020-06-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111647028A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龍?jiān)谌A;劉玲玲
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘇州華鑫醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H13/04
• 分類(lèi)號(hào): C07H13/04;C07H1/00
• 代理公司: 蘇州彰尚知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32336
• 代理人: 曹恒濤

1.一種卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法，具體技術(shù)方案如下：

Step1,K0的合成：

將將計(jì)量好的甲醇、丙酮放入反應(yīng)釜中，開(kāi)啟反應(yīng)釜攪拌和夾套冷凍水降溫至0～5℃，緩慢加入計(jì)量好的濃硫酸；將D-核糖加入到反應(yīng)釜中，保持反應(yīng)釜內(nèi)溫度反應(yīng)3～8小時(shí)，釜內(nèi)溫度升到20～28℃，攪拌反應(yīng)20～28小時(shí)，冷卻后滴加氫氧化鈉溶；真空濃縮至干溶劑，加入水和二氯甲烷溶劑攪拌至分層，得到的有機(jī)相到蒸餾釜濃縮至干，得產(chǎn)品K0；

Step2,K1的合成：

將計(jì)量好的K0、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷加入反應(yīng)釜中；開(kāi)啟冷鹽水使反應(yīng)釜內(nèi)溫降至10～20℃；分批次緩慢加入對(duì)甲苯磺酰氯，保持反應(yīng)釜內(nèi)溫度在10～20℃，加完后保溫10～30℃，反應(yīng)2～3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束；將得到的料進(jìn)行酸洗、堿洗；靜置分層；將得到的有機(jī)相放置于脫溶釜中把溶劑蒸干；加入二甲亞砜及乙酸乙酯溶劑溶解，得產(chǎn)品K1；

Step3,K2的合成：

將計(jì)量好的硼氫化鈉、二甲亞砜和乙酸乙酯加入反應(yīng)釜中；開(kāi)啟反應(yīng)釜攪拌和夾套蒸汽；緩慢滴加K1，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度在80～95℃；滴加完后，保溫反應(yīng)2～4小時(shí)；將反應(yīng)液打入預(yù)先加入自來(lái)水的水解釜中，攪拌，加入二氯甲烷萃取分層；有機(jī)相濃縮至干得到產(chǎn)品K2；

Step4,K3的合成：

將計(jì)量好的水和K2加入水解反應(yīng)釜中；加入濃硫酸,打開(kāi)蒸汽使反應(yīng)釜內(nèi)溫升至80～90℃，保溫反應(yīng)2～4小時(shí)；緩慢開(kāi)啟真空，保持反應(yīng)釜微帶真空-0.01Mpa～0.03Mpa下微真空蒸餾，反應(yīng)釜溫度保持在60～90℃，一邊蒸餾一邊反應(yīng)，直到反應(yīng)結(jié)束；緩慢用10％的液堿溶液調(diào)節(jié)PH為中性；開(kāi)真空減壓濃縮水；蒸干到不流為止，得到產(chǎn)品K3；

Step5,K4的合成：

將計(jì)量好的二氯甲烷和三乙胺打入反應(yīng)釜中，再加入二甲氨基吡啶，降溫；趁熱將濃縮好的K3加入反應(yīng)釜中；緩慢滴加計(jì)量好的高位槽的醋酐溶劑，保持反應(yīng)釜內(nèi)溫度在10℃～20℃內(nèi)，滴加完畢，保溫反應(yīng)2～4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束；將水緩慢加入到反應(yīng)釜中，靜置分層；然后將得到的有機(jī)相依次轉(zhuǎn)入酸洗、堿洗、干燥脫色、過(guò)濾和濃縮至干，加入異丙醇，開(kāi)鹽水降溫到0～3度，隨后結(jié)晶2～4小時(shí)，離心甩濾，得產(chǎn)品K4；

所述K0為1-甲基-2，3-二異亞丙基-D-核糖，K1為1-甲基-2，3-二異亞丙基-5-對(duì)甲苯磺酸基-D-核糖，K2為1-甲基-2，3-二異亞丙基-5-脫氧-D-核糖，K3為5-脫氧-D-核糖，K4為1,2,3-三-O-乙?；?5-脫氧-D-核糖。

2.如權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法，其特征在于：步驟Step1所述氫氧化鈉溶PH8。

3.如權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法，其特征在于：步驟Step1所述K0的異丙叉基保護(hù)方法為丙酮和2，2-二甲氧基丙烷中的一種。

4.如權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法，其特征在于：步驟Step3在K2的還原中，采用加入乙酸乙酯、甲苯、環(huán)己烷其中一種低沸點(diǎn)溶劑進(jìn)行回流冷卻帶走熱量的方法。

5.如權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法，其特征在于：步驟Step4在K3的水解過(guò)程中，用加大水量稀釋甲醇和丙酮，破壞反應(yīng)平衡的方法代替蒸餾方法。

6.如權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法，其特征在于：步驟Step1投料前反應(yīng)罐內(nèi)需干燥無(wú)水，將計(jì)量好的甲醇、丙酮同時(shí)放入反應(yīng)釜中。

7.如權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法，其特征在于：步驟Step3投料前反應(yīng)罐內(nèi)需干燥無(wú)水。

8.如權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的工業(yè)大生產(chǎn)方法，其特征在于：步驟Step4投料前必須保證反應(yīng)罐內(nèi)清潔。