[發(fā)明專利]一種炔諾酮醋酸酯的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010579599.4
• 申請日: 2020-06-23
• 公開（公告）號: CN111875656A
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發(fā)明（設計）人: 邵振平;王榮;王炳乾;王洪福;黃橙橙;雷靈芝;王友富
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61P15/18;A61P5/34
• 代理公司: 北京紅福盈知識產權代理事務所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

本發(fā)明公開了一種炔諾酮醋酸酯的制備方法，屬于藥物的制備加工技術領域。該方法以19?去甲?4?雄烯二酮為起始原料，經保護、炔化、水解、酯化4個步驟，制備得到本發(fā)明所述的炔諾酮醋酸酯。本發(fā)明所述炔諾酮醋酸酯的制備方法通過改進傳統工藝的不足，反應條件溫和，減少了雜質的形成；本發(fā)明方法總體的轉化率高，操作簡便，適于工業(yè)化生產，具有廣闊的市場前景。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物的制備技術領域，具體涉及一種炔諾酮醋酸酯的制備方法。

背景技術

炔諾酮醋酸酯，英文名為Norethisterone Acetate，化學名為17α-乙炔基-17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮17-醋酸酯，系19-去甲基睪酮衍生物，是一種口服有效的孕激素，能抑制下丘腦促黃體釋放激素的分泌，并作用于腺垂體，降低其對促黃體釋放激素的敏感性，從而阻斷促性腺激素的釋放，產生排卵抑制作用，因此主要與炔雌醇合用作為短效口服避孕藥。

《全國原料藥工藝匯編》中收錄的炔諾酮合成方法，以19-去甲-4-雄烯二酮為起始原料，直接炔化得到炔諾酮，其合成路線如下：

該方法需要用甲苯脫水來生產乙炔鉀，能耗較高，且3位酮基也會發(fā)生炔化反應，會得到較大的3-位炔化雜質，該雜質難以精制除去，提純困難，且該方法不適合工業(yè)化生產。

發(fā)明內容

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種條件溫和的炔諾酮醋酸酯制備方法。

本發(fā)明的目的是通過以下方式來實現的：一種炔諾酮醋酸酯的制備方法，該方法的制備路線如下：

其中R代表CH₃O,CH₃CH₂O或吡咯烷基，

具體包括如下步驟：

1)保護反應：將19-去甲-4-雄烯二酮(1)加入到有機溶劑A中，加入原甲酸三酯，酸性催化劑，控制溫度20～60℃攪拌反應，反應結束后，加入堿A，降溫至-10～5℃，過濾，干燥，得到中間體2；

2)炔化反應：將步驟1)中得到的中間體(2)溶于有機溶劑B，加入堿B，通入乙炔，控制0～50℃攪拌反應，反應結束后，加酸溶液A中和，濃縮，加水水析，過濾，得到中間體3。

3)水解反應：將步驟2)中得到的中間體(3)溶于有機溶劑C，加入酸溶液B，控制0～50℃攪拌反應，反應結束后，加入堿C中和，濃縮，加水水析，過濾，干燥，得到中間體4。

4)酯化反應：將步驟3)中得到的中間體(4)經酯化反應后得到炔諾酮醋酸酯，具體的酯化反應方法如下：

將步驟3)中得到的中間體(4)溶于有機溶劑D，加入催化劑，縛酸劑，酯化試劑，控制0～50℃攪拌反應，反應結束后，水洗，濃縮，加水水析，過濾，精制，干燥，得到炔諾酮醋酸酯；

或，

將步驟3)中得到的中間體(4)溶于有機溶劑D，加入醋酸，催化劑，脫水劑，控制0～50℃攪拌反應，反應結束后，濃縮，加水水析，過濾，精制，干燥，得到炔諾酮醋酸酯。

進一步，步驟1)中所述有機溶劑A為無水甲醇、無水乙醇、吡咯烷中的至少一種，其體積用量為底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的1～20倍；所述原甲酸三酯為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，其體積用量為底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的1～5倍；所述酸性催化劑為對甲苯磺酸、吡啶溴氫酸鹽、吡啶鹽酸鹽中的一種，其重量用量為底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的0.01～0.2倍；所述堿A為吡啶、三乙胺中的一種，其體積用量為底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的0.01～0.2倍。