[發明專利]一種炔諾酮醋酸酯的制備方法

在審

• 申請號: 202010579599.4
• 申請日: 2020-06-23
• 公開（公告）號: CN111875656A
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: 邵振平;王榮;王炳乾;王洪福;黃橙橙;雷靈芝;王友富
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61P15/18;A61P5/34
• 代理公司: 北京紅福盈知識產權代理事務所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

1.一種炔諾酮醋酸酯的合成方法，其特征在于，該方法的合成路線如下：

其中R代表CH₃O,CH₃CH2O或吡咯烷基，

具體包括如下步驟：

1)保護反應：將19-去甲-4-雄烯二酮(1)加入到有機溶劑A中，加入原甲酸三酯，酸性催化劑，控制溫度20～60℃攪拌反應，反應結束后，加入堿A，降溫至-10～5℃，過濾，干燥，得到中間體2；

2)炔化反應：將步驟1)中得到的中間體(2)溶于有機溶劑B，加入堿B，通入乙炔，控制0～50℃攪拌反應，反應結束后，加酸溶液A中和，濃縮，加水水析，過濾，得到中間體3。

3)水解反應：將步驟2)中得到的中間體(3)溶于有機溶劑C，加入酸溶液B，控制0～50℃攪拌反應，反應結束后，加入堿C中和，濃縮，加水水析，過濾，干燥，得到中間體4。

4)酯化反應：將步驟3)中得到的中間體(4)經酯化反應后得到炔諾酮醋酸酯，具體的酯化反應方法如下：

將步驟3)中得到的中間體(4)溶于有機溶劑D，加入催化劑，縛酸劑，酯化試劑，控制0～50℃攪拌反應，反應結束后，水洗，濃縮，加水水析，過濾，精制，干燥，得到炔諾酮醋酸酯；

或，

將步驟3)中得到的中間體(4)溶于有機溶劑D，加入醋酸，催化劑，脫水劑，控制0～50℃攪拌反應，反應結束后，濃縮，加水水析，過濾，精制，干燥，得到炔諾酮醋酸酯。

2.根據權利要求1所述炔諾酮醋酸酯的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述有機溶劑A為無水甲醇、無水乙醇、吡咯烷中的至少一種，其體積用量為底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的1～20倍；所述原甲酸三酯為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，其體積用量為底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的1～5倍；所述酸性催化劑為對甲苯磺酸、吡啶溴氫酸鹽、吡啶鹽酸鹽中的一種，其重量用量為底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的0.01～0.2倍；所述堿A為吡啶、三乙胺中的一種，其體積用量為底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的0.01～0.2倍。

3.根據權利要求1所述炔諾酮醋酸酯的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述有機溶劑B為丙酮、丁酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、環丁砜中的至少一種，其體積用量為底物中間體(2)的5～30倍；所述堿B為叔丁醇鉀、異丁醇鉀、異丙醇鉀、乙醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉中的一種，其重量用量為底物中間體(2)的0.5～5倍；所述酸溶液A為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸水溶液中的一種，其質量濃度為5～30％。

4.根據權利要求1所述炔諾酮醋酸酯的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述有機溶劑C為丙酮、丁酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃中的一種，其體積用量為底物中間體(3)的5～30倍；所述酸溶液B為鹽酸、硫酸水溶液中的一種，其質量濃度為5～30％，其用量為底物中間體(3)的0.5～5倍；其中所述堿C為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀水溶液中的一種，其質量濃度為5～30％。

5.根據權利要求1所述炔諾酮醋酸酯的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述有機溶劑D為二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一種，其體積用量為底物中間體(4)的1～20倍；所述催化劑為4-二甲胺基吡啶(DMAP)，其重量用量為底物中間體(4)的0.01～1倍；所述縛酸劑為吡啶、哌啶、嗎啉、三乙胺或二異丙基乙基胺中的一種，其體積用量為底物中間體(4)的0.2～5倍；所述酯化試劑為醋酐或乙酰氯中的一種，其摩爾用量為底物中間體(4)的1.1～10倍；所述醋酸體積用量為底物中間體(4)的0.2～5倍；所述脫水劑為二環己基碳二亞胺(DCC)、N，N’-二異丙基碳二酰亞胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)中的一種，其質量用量為底物中間體(4)的0.5～5倍。