[發明專利]培南類抗生素中間體4-乙酰氧基氮雜環丁酮的制備方法

有效

• 申請號: 202010578212.3
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN111675734B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 石川;楊春艷;楊泊;稂琪偉;丁小兵;張緒穆
• 申請（專利權）人: 南方科技大學
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 廣東金泰智匯專利商標代理事務所(普通合伙) 44721
• 代理人: 江麗嬌

本發明公開了一種培南類抗生素中間體4?乙酰氧基氮雜環丁酮(4?AA)的制備方法，所述制備方法是催化氧化方法，具體為：在金屬催化劑和氧化劑的作用下于有機溶劑中制備4?乙酰氧基氮雜環丁酮(4?AA)。本發明所述培南類抗生素中間體4?乙酰氧基氮雜環丁酮(4?AA)的制備方法具有經濟高效、對環境污染小、收率高的特點。

技術領域

本發明涉及藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種培南類抗生素中間體4-乙酰氧基氮雜環丁酮的制備方法。

背景技術

培南類藥物(carbapenems，又稱碳青霉烯類抗生素)問世于20世紀80年代，屬于第三代β-內酰胺類抗生素，是迄今開發的抗菌藥物中抗菌譜最廣、抗菌作用最強的抗生素之一，具有廣譜、強效、細菌耐藥發生率低等特點。其在臨床治療嚴重感染中具有難以替代的作用，成為開發抗感染藥物的研究熱點。全球已上市的培南類藥物共有8個，按上市年份排列依次為：亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、法羅培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南和替比培南(K.AYALEW，S.NAMIAR，Y.YASINSKAYA，et?al.Carbepenems?inpediatrics.Ther.Drug.Monit.，2003，25，593-599)。

最近幾年，作為全球培南類藥物市場的第二大品種，亞胺培南全球市場銷售額穩定在6億美元左右的規模。亞胺培南是由默沙東公司于1979年研制開發，是第一個碳青霉烯類抗生素。美羅培南是由日木住友制藥公司與英國ICI制藥公司共同開發，屬第二代碳青霉烯類廣譜抗生素，也是第一個可單獨使用的培南類抗生素。美羅培南廣譜抗菌作用和亞胺培南類似，但由于部分功效優于亞胺培南，雖在亞胺培南之后上市，目前已成為培南類藥物的領跑品種(G.BONFIGLIO，NICOLETTIG.Recent?developments?in?carbapenems.ExertOpin.Inverstig.Drugs.，2002，11，529-544)。

培南類藥物分子的母核是手性稠環化合物，如何方便地得到手性稠環母核是制備培南類藥物分子的關鍵所在。從化學結構上可知，手性稠環母核是由四元氮雜環丁酮結構和一個五元環稠合環和而成的。4-乙酰氧基氮雜環丁酮(4-AA)是合成這種手性稠環骨架化合物的關鍵起始原料，其成本的高低直接影響最終產品的價格。目前，中國國內生產碳青霉烯類藥物的廠家十分少見，根本原因在于4-AA分子中含有3個手性中心，合成難度大(T.NISHIMURA，J.TGARASHI，A.SASAKI，et?a1.Structural?comparisonofMethylcarbapenem，carbapenem?and?penem.Bioorg.Med.Chem.，1998，6，367-372)。

現有技術中，4-AA的合成方法有多種，例如日本高砂公司開發的不對稱合成方法，其由非手性原料經過六步化學反應最終制得4-AA，反應總收率為50％，該路線因為使用了具有高選擇性的手性催化劑，所以反應收率比較高，并且立體選擇性好，較好地實現了工業化生產(JAP.PATENT?APPL.JP，03246274，1991-11-01)；另外印度的Arch公司的合成路線也采用了與高砂公司類似的不對稱合成路線，不同之處在于其采用酶還原的方法代替了手性催化(MIJUNG.Process?for?stereoselective?preparation?of?trans-azetidinones.WO，98/07691.1996-08-24)。在4-AA的合成中，氧化乙酰化一步常常會使用到Hg、Pb、Ru、Os等過渡金屬，這些金屬不僅價格昂貴，而且在后處理過程中產生了大量污染環境的廢水廢渣，因此，尋找一種廉價，環境友好的金屬催化劑成為工業界研究的熱點。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明提供了一種培南類抗生素中間體4-乙酰氧基氮雜環丁酮(4-AA)的制備方法，其采用廉價金屬進行催化氧化，收率高、成本低。