[發明專利]環肽類抗腫瘤活性化合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202010577771.2
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN111662363A
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 胡宏崗;叢薇;汪楠;何世鵬;高飛;馬飛
• 申請（專利權）人: 上海大學
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;A61K38/12;A61P35/00
• 代理公司: 東莞市匯橙知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 44571
• 代理人: 黎敏強

本發明涉及醫藥技術領域，且公開了環肽類抗腫瘤活性化合物具體指具有式(I)所示結構的環肽類活性分子，具有式(I)結構的環肽類活性分子及其藥學上可接受的鹽或酯：GX1FAX2X3KKX4ASVX5KX6L (I)，其中，X1表示亮氨酸或(2R)?2?氨基?2?甲基?6?庚烯酸或(2R)?2?氨基?2?甲基?9?癸烯酸；X2表示纈氨酸或(2R)?2?氨基?2?甲基?6?庚烯酸；X3表示異亮氨酸或(2R)?2?氨基?2?甲基?6?庚烯酸；X4表示纈氨酸或(2R)?2?氨基?2?甲基?6?庚烯酸；X5表示異亮氨酸或(2R)?2?氨基?2?甲基?6?庚烯酸；X6表示甘氨酸或(2R)?2?氨基?2?甲基?6?庚烯酸；片段中成對的(2R)?2?氨基?2?甲基?6?庚烯酸或(2R)?2?氨基?2?甲基?9?癸烯酸通過烯烴復分解反應進行環合。該環肽類抗腫瘤活性化合物及其制備方法與應用，旨在增強其細胞滲透性，提高酶穩定性和抗腫瘤活性。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體為環肽類抗腫瘤活性化合物及其制備方法與應用，其具有抑制前列腺癌細胞C42B的活性，可用于制備相關抗癌藥物。

背景技術

世界衛生組織統計報告顯示，2008年全球有超過1200萬的癌癥患者，死亡率高達700萬；到2015年，癌癥患者數量高達1500萬，死亡率達到880萬，由此可見，癌癥已成為一種公共衛生問題，并且是造成死亡的主要因素，目前，小分子抗癌藥物已經在臨床應用中已經取得了顯著的效果，但其伴隨的肝、腎和胃腸毒性、脫發、腹瀉和呼吸困難等副反應極大地限制了其應用，而多肽類藥物由于其獨特的化學結構和潛在的抗癌活性，受到了越來越多的關注。

抗菌肽Citropin(GLFDVIKKVASVIGGL)是從兩棲類動物的皮膚分泌物中所獲得的一種由16個氨基酸所組成的α螺旋多肽，前期研究表明，Ciropin具有包括如抗菌，抗腫瘤以及神經元型一氧化氮合酶抑制能力等廣泛的生物活性，隨后，Bowie等通過結構優化得到了Citropin的衍生物多肽A4K14-Citropin 1.1(GLFAVIKKVASVIKG L)，研究表明該衍生物具有比原型多肽更穩定的α螺旋和更強的生物活性，使得其成為了一種潛在的抗癌藥物，然而，線性肽也具有構象不穩定、透膜能力差以及抗水解酶能力弱等問題亟待解決，故而提出環肽類抗腫瘤活性化合物及其制備方法與應用來解決上述所提出的問題。

發明內容

(一)解決的技術問題

針對現有技術的不足，本發明提供了環肽類抗腫瘤活性化合物及其制備方法與應用，具備增強其細胞滲透性、提高酶穩定性和抗腫瘤活性等優點，解決了現有的抗癌藥物具有構象不穩定、透膜能力差以及抗水解酶能力弱的問題。

(二)技術方案

為實現上述增強其細胞滲透性、提高酶穩定性和抗腫瘤活性的目的，本發明提供如下技術方案：環肽類抗腫瘤活性化合物，具體指具有式(I)所示結構的環肽類活性分子。

具有式(I)結構的環肽類活性分子及其藥學上可接受的鹽或酯：

GX1FAX2X3KKX4ASVX5KX6L (I)

其中，X1表示亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；X2表示纈氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X3表示異亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X4表示纈氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X5表示異亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X6表示甘氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；片段中成對的(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸通過烯烴復分解反應進行環合。

在本文中，“本發明的環肽類活性分子”指的是本發明中具有式(I)所示結構多肽，在本文中，這種多肽可以稱為“環肽類活性分子”，“多肽片段”或“本發明多肽。