[發(fā)明專利]一種抗癌新藥AZD3759的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010572836.4
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN111675700A
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 耿曉宇;薛明星;車環(huán)宇;臧皓
• 申請（專利權(quán)）人: 通化師范學(xué)院
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61P11/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 馬云華

本發(fā)明提供了一種抗癌新藥AZD3759的制備方法，涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明將3,4?二氫?7?甲氧基?4?氧代喹唑啉?6?醇乙酸酯經(jīng)水解得化合物2；以(R)?(?)?2?甲基哌嗪為原料，經(jīng)親核加成?消除作用制得化合物4；化合物4經(jīng)氯甲酰化得到化合物5；然后化合物2和化合物5經(jīng)酯化反應(yīng)得到化合物6；化合物6經(jīng)脫Boc反應(yīng)得到化合物7；化合物7再經(jīng)甲基化反應(yīng)得到化合物8；化合物8經(jīng)氯代反應(yīng)，得到化合物9；最后化合物9與2?氟?3?氯苯胺經(jīng)烴化反應(yīng)，得到AZD3759。本發(fā)明提供的制備方法原料廉價易得、成本較低；反應(yīng)過程中不使用氰基硼氫化鈉，對環(huán)境更加友好；并且產(chǎn)品收率高，有利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種抗癌新藥AZD3759的合成新方法。

背景技術(shù)

近年來，肺癌發(fā)病率呈顯著上升趨勢，嚴(yán)重影響人類健康，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占原發(fā)性肺癌高達(dá)85％左右，更為嚴(yán)重的是40～50％這種癌癥患者會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移，若存在EGFR(“表皮生長因子受體”)敏感突變的NSCLC患者CNS發(fā)生率更高。CNS轉(zhuǎn)移的發(fā)生嚴(yán)重影響患者生存及生活質(zhì)量，主要是因?yàn)橐雅鷾?zhǔn)的藥物既不能有效治療NSCLC患者也不能預(yù)防CNS轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展，因此，亟需更有效藥物控制NSCLC患者的CNS發(fā)生。

AZD3759(結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ)是一種酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效控制NSCLC患者的CNS發(fā)生率，目前，正在進(jìn)行二期臨床，若能成功上市，具有很好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。而文獻(xiàn)(J.Med.Chem.2015,58,8200-8215)公布的AZD3759合成路線存在起始原料(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-乙酸酯)價格貴、成本高；反應(yīng)過程中用到氰基硼氫化鈉，容易產(chǎn)生劇毒氣體氰化氫；不適合工業(yè)放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明目的在于提供一種抗癌新藥AZD3759的制備方法，本發(fā)明提供的制備方法原料廉價易得、成本較低；反應(yīng)過程中不使用氰基硼氫化鈉，對環(huán)境更加友好；并且產(chǎn)品收率高，有利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種抗癌新藥AZD3759的制備方法，不使用氰基硼氫化鈉，包括以下步驟：

(1)將3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、無機(jī)堿性化合物和第一有機(jī)溶劑混合，加熱回流進(jìn)行水解反應(yīng)，得到6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；

(2)將(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶于第二有機(jī)溶劑，得到(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液，在-5～5℃條件下，向所述(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液中滴加Boc-酸酐進(jìn)行親核加成-消除反應(yīng)，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；

(3)將所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于第三有機(jī)溶劑，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液，在-30～30℃條件下，向所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中加入三光氣和吡啶，在室溫下進(jìn)行氯甲酰化反應(yīng)，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；

(4)將所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于第四有機(jī)溶劑，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液，在-5～5℃條件下，向所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中加入所述6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮和有機(jī)堿，在室溫條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯；