[發(fā)明專利]一種抗癌新藥AZD3759的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010572836.4
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN111675700A
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發(fā)明（設計）人: 耿曉宇;薛明星;車環(huán)宇;臧皓
• 申請（專利權）人: 通化師范學院
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61P11/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 馬云華

1.一種抗癌新藥AZD3759的制備方法，其特征在于，不使用氰基硼氫化鈉，包括以下步驟：

(1)將3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、無機堿性化合物和第一有機溶劑混合，加熱回流進行水解反應，得到6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；

(2)將(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶于第二有機溶劑，得到(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液，在-5～5℃條件下，向所述(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液中滴加Boc-酸酐進行親核加成-消除反應，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；

(3)將所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于第三有機溶劑，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液，在-30～30℃條件下，向所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中加入三光氣和吡啶，在室溫下進行氯甲酰化反應，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；

(4)將所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于第四有機溶劑，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液，在-5～5℃條件下，向所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中加入所述6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮和有機堿，在室溫條件下進行酯化反應，得到(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯；

(5)將所述(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯、HCl氣體和第五有機溶劑混合，在室溫下進行脫Boc反應，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；

(6)將所述(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯與甲基化試劑混合，在90～100℃條件下進行甲基化反應，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯；所述甲基化試劑為甲酸-甲醛混合試劑、甲酸-多聚甲醛混合試劑或三乙酰氧基硼氫鈉；

(7)將所述(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯、有機叔胺和第六有機溶劑混合，在50～70℃條件下加入氯代試劑，在90～100℃條件下進行氯代反應，得到(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯；

(8)將所述(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯、2-氟-3-氯苯胺和第七有機溶劑混合，加熱回流進行烴化反應，得到AZD3759；

所述步驟(1)和步驟(2)沒有時間順序的限制。

2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的無機堿性化合物為氨、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或幾種；所述3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯和無機堿性化合物的摩爾比為1:1.5～10；所述第一有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、氯仿、乙腈或1，4-二氧六環(huán)；所述水解反應的時間為1～8h。

3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中(R)-(-)-2-甲基哌嗪和Boc-酸酐的摩爾比為1：0.5～10；所述第二有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙腈；所述親核加成-消除反應的時間為1～5h。

4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯、三光氣和吡啶的摩爾比為1:1～3:2.5～4；所述第三有機溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙腈；所述氯甲酰化反應的時間為15～48h。

5.根據(jù)權利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)氯甲酰化反應后還包括，將所得氯甲酰化反應液減壓濃縮至干。