[發明專利]一種鹽酸西那卡塞的制備方法在審

申請號：	202010571508.2	申請日：	2020-06-22
公開（公告）號：	CN111704577A	公開（公告）日：	2020-09-25
發明（設計）人：	楊光瑞;秦德志;張麗;劉輝;徐迪;李聞天;陳孟達;胡永安;雷佳巖;崔愛超;李奎新	申請（專利權）人：	華北水利水電大學
主分類號：	C07D233/76	分類號：	C07D233/76;C07C231/02;C07C235/78;C07C51/00;C07C59/88;C07C209/50;C07C209/00;C07C211/30
代理公司：	鄭州市華翔專利代理事務所(普通合伙) 41122	代理人：	張愛軍
地址：	450000 河***	國省代碼：	河南;41
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種鹽酸制備方法
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【說明書】：

本發明涉及一種鹽酸西那卡塞的制備方法，該方法以間三氟甲基苯甲醛、海因和(R)?1?(1?萘基)乙胺為原料，通過縮合、水解、酰胺化、還原反應制備西那卡塞，西那卡塞與鹽酸反應，制備成鹽酸西那卡塞。與現有鹽酸西那卡塞的合成方法相比，本發明制備方法路線較短，原料成本低，所用縮合劑為價格低廉的草酰氯、二氯亞砜等，所用還原劑為價格低廉的硼氫化鈉，沒有使用貴金屬催化劑鈀碳，避免了氫化反應步驟，對設備要求較低，可采用常壓反應操作，適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種鹽酸西那卡塞的制備方法，屬于藥物合成領域。

背景技術

鹽酸西那卡塞，由美國NPS Pharmaceuticals公司研發的擬鈣劑，化學名稱為N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽，臨床用于治療因慢性腎臟疾病接受透析而引起的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥及甲狀旁腺腫瘤患者的高血鈣癥。

以間三氟甲基苯甲醛為原料是制備鹽酸西那卡塞重要方法。路線(1)以專利US6011068為代表，提供一種鹽酸西那卡塞制備方法，以間三氟甲基苯甲醛為原料，經過縮合反應得到間三氟甲基肉桂酸，經過鈀碳還原得到間三氟甲基苯丙酸，經過酰胺化、還原、成鹽等步驟制備鹽酸西那卡塞。路線(2)和路線(3)是間三氟甲基苯丙酸還原成醇和醛，通過多步反應進而轉化成鹽酸西那卡塞。這些方法需要用到鈀碳進行氫化還原等步驟，需要用到貴金屬催化劑鈀碳，氫化反應對設備要求較高，投入較大。因此，需要對現有工藝進行改進。

發明內容

基于以上問題，本發明提供一種以間三氟甲基苯甲醛和海因為原料，步驟較短、生產成本低的鹽酸西那卡塞制備方法。

為了實現上述目的，本發明所采用的技術方案是：

一種鹽酸西那卡塞的制備方法，以間三氟甲基苯甲醛、海因、(R)-1-(1-萘基)乙胺為原料制備西那卡塞，西那卡塞與鹽酸反應，制備鹽酸西那卡塞，包括以下步驟：

(1)間三氟甲基苯甲醛和海因縮合反應制備5-(3-三氟甲基苯亞甲基)咪唑啉-2,4-二酮；

(2)5-(3-三氟甲基苯亞甲基)咪唑啉-2,4-二酮水解生成2-氧代間三氟甲基苯丙酸；

(3)2-氧代間三氟甲基苯丙酸與(R)-1-(1-萘基)乙胺進行酰胺化反應制備(R)-3-

(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮；

(4)(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮還原制備西那卡塞；

(5)西那卡塞制備鹽酸西那卡塞。

所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，包括以下步驟：

(1)將海因、間三氟甲基苯甲醛和溶劑加入反應器中溶解，100℃加熱回流6h～8h，經TLC檢測，物料間三氟甲基苯甲醛基本消失后，停止加熱，室溫攪拌8～12h，過濾，洗滌濾餅，將濾餅50～55℃真空干燥，得淡黃色固體化合物5-(3-三氟甲基苯亞甲基)咪唑啉-2,4-二酮；