[發明專利]一種鹽酸西那卡塞的制備方法

在審

• 申請號: 202010571508.2
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN111704577A
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 楊光瑞;秦德志;張麗;劉輝;徐迪;李聞天;陳孟達;胡永安;雷佳巖;崔愛超;李奎新
• 申請（專利權）人: 華北水利水電大學
• 主分類號: C07D233/76
• 分類號: C07D233/76;C07C231/02;C07C235/78;C07C51/00;C07C59/88;C07C209/50;C07C209/00;C07C211/30
• 代理公司: 鄭州市華翔專利代理事務所(普通合伙) 41122
• 代理人: 張愛軍

1.一種鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，以間三氟甲基苯甲醛、海因、(R)-1-(1-萘基)乙胺為原料制備西那卡塞，西那卡塞與鹽酸反應，制備鹽酸西那卡塞，包括以下步驟：

(1)間三氟甲基苯甲醛和海因縮合反應制備5-(3-三氟甲基苯亞甲基)咪唑啉-2,4-二酮；

(2)5-(3-三氟甲基苯亞甲基)咪唑啉-2,4-二酮水解生成2-氧代間三氟甲基苯丙酸；

(3)2-氧代間三氟甲基苯丙酸與(R)-1-(1-萘基)乙胺進行酰胺化反應制備(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮；

(4)(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮還原制備西那卡塞；

(5)西那卡塞制備鹽酸西那卡塞。

2.根據權利要求1所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將海因、間三氟甲基苯甲醛和溶劑加入反應器中溶解，100℃加熱回流6h～8h，經TLC檢測，物料間三氟甲基苯甲醛基本消失后，停止加熱，室溫攪拌8～12h，過濾，洗滌濾餅，將濾餅50～55℃真空干燥，得淡黃色固體化合物5-(3-三氟甲基苯亞甲基)咪唑啉-2,4-二酮；

(2)將5-(3-三氟甲基苯亞甲基)咪唑啉-2,4-二酮加入堿溶液中，105℃加熱回流2h，反應完畢，停止加熱，降至室溫，冰浴條件下用鹽酸調節溶液pH至2～4，析晶8～12h；過濾，洗滌濾餅，將濾餅在50～55℃真空干燥，得化合物2-氧代間三氟甲基苯丙酸；

(3)將2-氧代間三氟甲基苯丙酸加入溶劑中溶解，攪拌1h，降溫至-10℃，然后加入縮合劑，加畢后加入N,N-二甲基甲酰胺，升溫至20℃，攪拌1h，然后降溫至0℃以下，滴加(R)-1-(1-萘基)乙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴加完畢，保溫攪拌1h，向反應液中加入純化水，并加入甲苯，攪拌15min后，轉入分液漏斗中靜置分液，干燥、抽濾、濃縮，得到化合物(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮；

(4)將(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮和硼氫化鈉加入溶劑中溶解，升溫至40～60℃，緩慢滴加路易斯酸溶液，以0.5mL/s的速度進行滴加，滴畢后，于55～60℃保溫反應1h，滴加純化水，滴加完畢，90℃回流反應2h；減壓濃縮去除溶劑，加入甲苯，將混合液轉入分液漏斗中，振搖、靜置分液、干燥、抽濾、濃縮；將濃縮物加入體積比為1:1的甲苯和環己烷的混合溶劑，90℃加熱回流15min，冷卻析晶2h，抽濾，濾餅用甲苯和環己烷的混合溶劑洗滌、干燥，得西那卡塞類白色固體；

將西那卡塞類白色固體，加入體積比為1:1的甲苯和正己烷混合溶劑中，加熱回流1h，固體溶解，停止加熱，0℃冷卻析晶2～4h，抽濾，濾餅用甲苯和環己烷的混合溶劑洗滌、干燥，得西那卡塞白色固體，通過重結晶西那卡塞最大單一雜質小于0.10％；

(5)將西那卡塞白色固體加入溶劑中溶解，升溫至50℃，加入鹽酸，滴加純化水，滴加完畢，降溫至0℃，保溫攪拌2h，抽濾，濾餅用有機溶劑和水的混合溶劑洗滌、干燥，得鹽酸西那卡塞白色固體。

3.根據權利要求1或2所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)所用的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇中的一種或兩種以上的混合物；步驟(3)所用溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或兩種以上的混合物；步驟(4)所用溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、環己烷、正己烷中的一種或兩種以上混合物；步驟(5)所用溶劑為丙酮、乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇。

4.根據權利要求1或2所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述間三氟甲基苯甲醛和海因的摩爾比為1:1～1:1.5。

5.根據權利要求1或2所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述堿溶液為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液，其中溶解堿所用的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇中的一種或兩種以上的混合物；所述5-(3-三氟甲基苯亞甲基)咪唑啉-2,4-二酮與堿的摩爾比為1:1.1～1:3.0。