[發(fā)明專利]一種5-硼吡啶羧酸修飾的靶向藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010570574.8
• 申請(qǐng)日: 2020-06-20
• 公開（公告）號(hào): CN111714641B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝雪芳;蓋微微
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 內(nèi)蒙古民族大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/54
• 分類號(hào): A61K47/54;A61K47/69;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 深圳紫晴專利代理事務(wù)所(普通合伙) 44646
• 代理人: 林鵬

本發(fā)明公開了一種5?硼吡啶羧酸修飾的靶向藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法，系統(tǒng)包括帶負(fù)電荷的5?硼吡啶羧酸水溶液和帶正電的載藥納米粒，兩者通過靜電作用結(jié)合。制備方法包括：(1)利用丙交酯(LA)和乙交酯(GA)進(jìn)行開環(huán)共聚得到聚合物PLGA，經(jīng)過功能化與聚乙烯亞胺(PEI)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，接枝PEI，得到PLGA?PEI兩親性共聚物；(2)PLGA?PEI兩親性聚合物與藥物在水相中自組裝，形成表面帶正電荷的載藥納米粒；(3)將帶負(fù)電荷的5?硼吡啶羧酸加到表面帶正電荷的載藥納米粒中，形成藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高效的靶向性和很好的生物相容性，有利于攜帶藥物高效地在腫瘤組織富集，并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，從而大大提高藥物遞送效果，達(dá)到治療腫瘤的目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及分子生物領(lǐng)域，具體涉及一種5-硼吡啶羧酸修飾的靶向藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)

近年來，基于納米粒的藥物遞送系統(tǒng)因其優(yōu)先在腫瘤部位累積的特性，已經(jīng)成為一種非常有潛力的腫瘤治療方法。然而，高效腫瘤特異性的藥物遞送仍然是目前藥物遞送治療腫瘤所面臨的主要挑戰(zhàn)之一。一般來說，具有合適的粒徑、形狀和表面電位的納米?？梢酝ㄟ^高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))，在腫瘤組織富集，從而具備被動(dòng)的腫瘤靶向功能。但是，這種被動(dòng)腫瘤靶向是非特異性的，不能為納米粒提供高效的腫瘤靶向，從而大大限制了藥物的遞送效率。因此，為了賦予納米粒對(duì)腫瘤細(xì)胞主動(dòng)靶向性，一些腫瘤特異性配體(如小分子、多肽和抗體等)用于修飾納米粒的表面，通過與腫瘤細(xì)胞表面的受體結(jié)合，獲得腫瘤特異性。但是，為了賦予納米粒更好地穩(wěn)定性，常采用聚乙二醇(PEG)作為納米粒的親水層，這樣也會(huì)影響其對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性。此外，盡管這些特異性配體的修飾能夠在一定程度上使得納米粒對(duì)腫瘤細(xì)胞具有靶向性，但是這種靶向性效率受制于腫瘤細(xì)胞表面受體的數(shù)目。納米粒高效的腫瘤特異性除了需要在腫瘤微環(huán)境中對(duì)腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)烈的結(jié)合性能，還需要在正常生理?xiàng)l件下具備良好的生物相容性，也就是在體內(nèi)不能與正常組織、細(xì)胞結(jié)合。這也是目前靶向載藥納米粒在腫瘤治療方面效率低的主要原因之一。因此，高效腫瘤特異性的納米粒的研究仍然面臨著很大的挑戰(zhàn)。

最近，硼酸衍生物因其與生物分子的特殊結(jié)合能力，在腫瘤診斷和治療中具有很大的發(fā)展?jié)摿?。硼酸衍生物可以通過可逆的硼酸酯與一些生物分子(糖和核糖)相互作用，得到了廣泛的研究。但是，目前對(duì)于硼酸衍生物的研究仍然有限，它們?cè)谀[瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用需要進(jìn)一步開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述問題，提供一種具有良好生物相容性、高效腫瘤特異性的5-硼吡啶羧酸修飾的靶向藥物遞送系統(tǒng)，同時(shí)提供一種5-硼吡啶羧酸修飾的靶向藥物遞送系統(tǒng)在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明公開的技術(shù)方案如下：

一種5-硼吡啶羧酸修飾的靶向藥物遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括：

(a)5-硼吡啶羧酸的水溶液；

(b)與藥物結(jié)合的PLGA-PEI載藥納米粒(以下簡(jiǎn)稱載藥納米粒)；

所述5-硼吡啶羧酸帶有負(fù)電荷，所述載藥納米粒帶有正電荷，所述5-硼吡啶羧酸和載藥納米粒通過靜電相互作用結(jié)合。

本發(fā)明還公開了一種5-硼吡啶羧酸修飾的靶向藥物遞送系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟：

S1，利用丙交酯(LA)和乙交酯(GA)兩種單體進(jìn)行開環(huán)共聚得到聚合物PLGA，然后經(jīng)過功能化后與聚乙烯亞胺(PEI)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，從而接枝PEI，制備得到PLGA-PEI聚合物；

S2，按照質(zhì)量比為5-10:1的比例，將PLGA-PEI聚合物與藥物混合后提純，得到載藥納米粒；

S3，按照摩爾比為1:1-30的比例向表面帶正電荷的載藥納米粒中加入帶有負(fù)電荷的5-硼吡啶羧酸水溶液，通過靜電相互作用，得到5-硼吡啶羧酸修飾的靶向藥物遞送系統(tǒng)。

作為改進(jìn)，所述5-硼吡啶羧酸的水溶液濃度為1-15mg/mL。