[發明專利]一種制備美托洛爾琥珀酸鹽的方法

在審

• 申請號: 202010569505.5
• 申請日: 2020-06-20
• 公開（公告）號: CN111635325A
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 朱曉仁;向浪;朱元勛;顏峰峰
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;浙江華海致誠藥業有限公司;浙江華海立誠藥業有限公司
• 主分類號: C07C213/04
• 分類號: C07C213/04;C07C217/34;C07D303/23;C07C41/03;C07C43/205;C07C51/41;C07C51/43;C07C55/10
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本發明涉及一種制備高純度美托洛爾琥珀酸鹽的方法，該方法采用單一的溶劑體系，以反滴加方式制備得到美托洛爾琥珀酸鹽。操作簡便，工藝穩定，成鹽收率和純度均很高，工藝成本低，具有很好的實用價值；而且采用單一常規溶劑有利于后處理和溶劑回收，對環境友好。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種制備美托洛爾琥珀酸鹽的方法。

背景技術

美托洛爾(Metoprolol，商品名為Betaloc)是由美國阿斯利康公司(AstraZenecaLP)研發的一款治療心絞痛和抗心律失常藥物，美托洛爾是一種選擇性的β1受體阻滯劑。其化學名稱為1-異丙胺基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)，美托洛爾以鹽的形式用藥，主要包括美托洛爾酒石酸鹽和美托洛爾琥珀酸鹽(Ⅱ)。美托洛爾琥珀酸鹽，結構如下所示：

CN 102503843公開了一種美托洛爾琥珀酸鹽的制備方法，美托洛爾溶解在無水乙醇或甲醇溶劑中，然后滴加有機酸的乙醇或甲醇溶液，在40～45℃保溫反應4-6小時，降溫至0～5℃，攪拌1.5-2小時，析晶、抽濾、干燥得美托洛爾鹽粗品。所得粗品美托洛爾鹽加入乙醇中，升溫至完全溶解，過濾，濾液在攪拌下降溫至0～5℃，繼續攪拌2-3小時，析晶、抽濾、干燥得精制美托洛爾鹽。該方法成鹽反應不充分，收率僅有85％，且得到的美托洛爾鹽還需要重結晶純化，工藝繁瑣，增加生產成本。

IN1082MU2004公開一種美托洛爾琥珀酸鹽的制備方法，將含有琥珀酸的丙酮溶液加入到含有美托洛爾的丙酮溶液中，在20-30℃反應20小時，0-10℃低溫析晶2h。該方法反應周期長，且收率較低，約為51％。

US 20050107635 A1公開了一種制備美托洛爾琥珀酸鹽的方法，將琥珀酸溶解在丙酮溶液中，然后將溶解的琥珀酸丙酮溶液加入到美托洛爾丙酮溶液中，調節pH至7.2±0.1，然后保溫回流，回流結束降溫析晶，得到的美托洛爾琥珀酸鹽進一步用甲醇重結晶。該方法收率低，僅為72～75％操作較為繁瑣，且得到的美托洛爾鹽還需要重結晶純化，工藝繁瑣，增加生產成本。。

CN 106083614A報道了一種美托洛爾鹽的制備方法，將酒石酸或琥珀酸在丙酮和水的混合溶劑升溫回流溶解，在回流條件下，將美托洛爾丙酮溶液加入到酒石酸或琥珀酸在丙酮和水的混合溶劑中成鹽，過濾、干燥，得美托洛爾鹽；該發明的說明書還描述了成鹽工藝選用丙酮/水混合溶劑體系，該體系對有機酸的溶解能力強于丙酮單一體系，有利于有機酸充分溶解和反應充分進行，并且在實施例中使用的丙酮量很大，美托洛爾的的用量與丙酮的總用量質量比達到了1:5.5，且在回流狀態下進行反應，需要冷卻后析晶，該方法工藝繁瑣，且用的是丙酮/水混合溶劑體系不利溶劑回收，溶劑用量大，增加成本。

因此，開發一種操作簡單，成本低，收率高的制備方法具有重要意義。

發明內容

為了解決上述現有技術中存在的問題，本發明提供了一種美托洛爾琥珀酸鹽的制備方法。

該方法包括以下步驟：

(1)將美托洛爾(Ⅰ)加入到有機溶劑中攪拌得到美托洛爾溶清液；

(2)將琥珀酸加入到有機溶劑中，升溫攪拌溶清，控制溫度20～45℃，得到琥珀酸溶液；

(3)將步驟(1)中得到的美托洛爾溶清液緩慢滴加到步驟(2)琥珀酸溶液中，滴加結束，20～45℃保溫析晶，過濾，烘干，得美托洛爾琥珀酸鹽(II)；

其中，步驟(1)和步驟(2)中有機溶劑為同一溶劑，選自甲醇、乙醇、丙酮；進一步，所述乙醇為無水乙醇；

其中，步驟(1)中美托洛爾(Ⅰ)的用量與步驟(1)和步驟(2)中有機溶劑的總用量的質量比為1:1.5～4；