[發明專利]一種制備美托洛爾琥珀酸鹽的方法

在審

• 申請號: 202010569505.5
• 申請日: 2020-06-20
• 公開（公告）號: CN111635325A
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 朱曉仁;向浪;朱元勛;顏峰峰
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;浙江華海致誠藥業有限公司;浙江華海立誠藥業有限公司
• 主分類號: C07C213/04
• 分類號: C07C213/04;C07C217/34;C07D303/23;C07C41/03;C07C43/205;C07C51/41;C07C51/43;C07C55/10
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1.一種美托洛爾琥珀酸鹽(II)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將美托洛爾(Ⅰ)加入到有機溶劑中攪拌得到美托洛爾溶清液；

(2)將琥珀酸加入到有機溶劑中，升溫攪拌溶清，控制溫度20～45℃，得到琥珀酸溶液；

(3)將步驟(1)中得到的美托洛爾溶清液緩慢滴加到步驟(2)琥珀酸溶液中，滴加結束，20～45℃保溫析晶，過濾，烘干，得美托洛爾琥珀酸鹽(II)；

其中，步驟(1)和步驟(2)中有機溶劑為同一溶劑，選自甲醇、乙醇、丙酮；所述步驟(1)中美托洛爾(Ⅰ)的用量與步驟(1)和步驟(2)中有機溶劑的總用量的質量比為1:1.5～4。

2.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中美托洛爾(Ⅰ)與步驟(2)中琥珀酸的摩爾比為1:0.5～0.6。

3.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中有機溶劑的用量與所述步驟(1)中美托洛爾(Ⅰ)的質量比為1～3:1，優選1～2:1。

4.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中美托洛爾(Ⅰ)的用量與步驟(1)和步驟(2)中有機溶劑的總用量的質量比為1:1.5～3。

5.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述乙醇為無水乙醇。

6.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中滴加時間為2～5小時，析晶時間為0.5～3小時。

7.根據權利要求1～6任一要求所述制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中美托洛爾(Ⅰ)由以下方法制備得到：

(a)將4-(2-對甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)和環氧氯丙烷加入到強堿水溶液中，升溫至30～70℃，保溫攪拌一段時間2～10小時，反應結束，分層收集有機相，有機相經水洗2次，控制溫度60～100℃，減壓蒸餾至干，得酚醚混合物(Ⅳ)；

(b)將異丙胺投入飲用水中，控制溫度0～40℃，將步驟(a)中得到的酚醚混合物(Ⅳ)加入到異丙胺水溶液中，保溫反應2～8小時，反應結束，在20～40℃減壓蒸餾除去異丙胺，然后向殘余物中加入有機溶劑攪拌溶清，有機相水洗2次，收集有機相，蒸干后得美托洛爾(Ⅰ),合成路線如下所示：

其中，步驟(a)中4-(2-對甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)與所述步驟(a)中環氧氯丙烷及所述步驟(b)中異丙胺的摩爾比為1:1.2～3.0:1.5～3.5；

其中，步驟(a)中強堿選自：氫氧化鈉或強氧化鉀，其用量與4-(2-對甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)摩爾比為的1～3:1，優選2:1；

其中，步驟(a)中4-(2-對甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)用量與步驟(b)中飲用水的用量及步驟(b)中有機溶劑用量質量比為1:2～10:2～12。

8.根據權利要求7所述制備方法，其特征在于，所述步驟(a)中強堿水溶液質量百分比2％～12％。

9.根據權利要求7所述制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中有機溶劑選自：乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯。