[發明專利]一種DMXAA的制備方法

在審

• 申請號: 202010567653.3
• 申請日: 2020-06-19
• 公開（公告）號: CN111763191A
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 張一曼;呂海軍;楊尚金
• 申請（專利權）人: 河北中科金輝藥業有限公司
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86
• 代理公司: 宜昌市慧宜專利商標代理事務所(特殊普通合伙) 42226
• 代理人: 彭婭

本發明涉及一種DMXAA的制備方法。包括兩步化學反應，首先將3,4?二甲基苯甲醛用發煙硝酸或濃硫酸/硝酸鉀硝化得到3,4?二甲基?2?硝基苯甲醛，然后與鄰羥基苯乙酸直接反應得到5,6?二甲基咕噸酮?4?乙酸(DMXAA)。本發明所提供的制備方法將現有合成路線大大縮短，反應條件溫和，收率高，總收率達到50%以上。

技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，具體涉及一種DMXAA的制備方法。

背景技術

5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)是由新西蘭奧克蘭大學腫瘤研究中心研制開發的一個抗腫瘤化合物(Rehman，F.；Rustin，G.Exp.Opin.Inv.Drugs 2008,17,1547-1551)，由于其誘導內皮細胞凋亡的能力而被分類為血管增生抑制劑，除了快速導致腫瘤血管凋亡，它也是一種有效的細胞因子誘導劑，盡管在III期臨床試驗中并未顯示出療效，但仍然是抗癌藥物研究的重點化合物[Journal of Biological Chemistry,287(47),39776–39788]，并被作為重要中間體合成其他抗癌化合物(CN105906602A)。

5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)的合成有多種方法可供選擇[EuropeanJournal of Medicinal Chemistry 37(2002)825-828]，以3,4-二甲基苯甲酸為原料引入硝基是其中一個容易放大的方法：

而以3,4-二甲基苯甲酸為原料，通過二溴化，然后與鄰羥基苯乙酸縮合，環合，催化氫化制備(Tetrahedron Letters 2009，3945–3947)則將合成路線縮短為四步反應:

該方法也被用于DMXAA-Pyranoxanthone雜合體化合物的合成(CN107445970A)。

面臨的問題需要用到危險的催化氫化反應和重氮化反應，路線長，操作繁瑣。

發明內容

本發明提供一種抗癌藥DMXAA的制備方法，以市售化學原料開始，經過兩步反應就得到產物，反應條件溫和，收率高。

本發明技術方案如下：

一種DMXAA(5,6-二甲基咕噸酮-4-乙酸)的制備方法，反應路徑如下：

具體包括以下步驟：

1)將3，4-二甲基苯甲醛在反應溶劑和硝酸試劑的混合物中硝化反應得到3，4-二硝基-2-硝基苯甲醛粗品，里面含有少量4，5-二甲基-2-硝基苯甲醛和3,4-二甲基-5-硝基苯甲醛；

2)將3，4-二硝基-2-硝基苯甲醛粗品與鄰羥基苯乙酸反應，生成5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸粗品。

優選地，所述步驟1)反應溶劑為二氯甲烷或濃硫酸或發煙硝酸或其組合。

優選地，所述步驟1)硝化反應溫度為-5～50℃。

更進一步優選地，所述步驟1)硝化反應溫度為-5～10℃。

優選地，所述步驟1)硝酸試劑為硝酸鉀或發煙硝酸，3，4-二甲基苯甲醛與硝酸試劑的反應摩爾比為1：(1～10)。

進一步優選地，所述步驟1)3，4-二甲基苯甲醛與硝酸試劑的反應摩爾比為1：1.2。

優選地，所述步驟2)反應溫度為0～150℃。

進一步優選地，所述步驟2)反應溫度為110℃。

優選地，所述步驟2)3，4-二硝基-2-硝基苯甲醛與鄰羥基苯乙酸的反應摩爾比為1：(1～10)。