[發明專利]一種氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 202010566389.1
• 申請日: 2020-06-19
• 公開（公告）號: CN111635327A
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 李曉曦;唐金龍
• 申請（專利權）人: 北京磐谷英匯科技有限公司
• 主分類號: C07C219/06
• 分類號: C07C219/06;C07C213/10
• 代理公司: 宜昌市慧宜專利商標代理事務所(特殊普通合伙) 42226
• 代理人: 彭婭

本發明涉及藥物晶型技術領域，具體涉及一種氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型及其制備方法。所述氯化乙酰甲膽堿無定晶型的X射線粉末衍射圖譜中，以2θ±0.2°表示，在2θ=20?35存在無定形特征饅頭峰。制備方法為：氯化乙酰甲膽堿粗品溶解于乙腈或者正丁醇，滴加乙酸乙酯、丙酮或者四氫呋喃得到氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型。該無定形晶型具有更好的對濕穩定性，從而利于原料藥的生產和質量控制。

技術領域

本發明涉及藥物晶型技術領域，具體涉及一種氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型及其制備方法。

背景技術

氯化乙酰甲膽堿又名醋甲膽堿，是一種白色極易吸濕的晶體，帶有淡的死魚氣味，其分子式為C₈H₁₈ClNO₂。可激動M膽堿受體，對心血管系統的選擇性較強，對胃腸道及膀胱平滑肌的作用較弱，它也可收縮支氣管平滑肌，使支氣管分泌增加。

氯化乙酰甲膽堿對水分非常敏感，容易吸濕結塊或者潮解為液體，不利于儲存。在原料藥生產中由于該特性，，給生產帶來了極大的不便，尤其是在精制過程中。同時在新版美國藥典中(USP-43)原料藥增加水分控制，要求控制在0.5％以下，對于氯化乙酰甲膽堿的生產控制及對濕穩定性提出更高要求。

現有文獻中，CN 110950767 A揭露了一種氯化乙酰甲膽堿新晶型的制備方法，通過乙醇-乙酸乙酯混合溶劑結晶或者丙酮、乙腈、乙酸乙酯單一溶劑結晶，其研究結果顯示在加速試驗中穩定性更好。但是其主要針對產品的有關物質，在實際生產過程中發現該晶型依然容易吸濕成液體狀，生產中很難進行離心、混合、包裝等操作。該晶型對濕穩定較差，即使采用特殊包裝材料如鋁塑包裝等，在長期穩定性中考察中水分檢測一項依然不合格。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型及其制備方法，以解決現有技術中存在的氯化乙酰甲膽堿易潮解，水分易超標的問題。

本發明技術方案如下：

一種氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型，所述氯化乙酰甲膽堿無定晶型的X射線粉末衍射圖譜中，以2θ±0.2°表示，在2θ＝20-35存在無定形特征饅頭峰。

優選地，所述氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型的DSC圖中，在236.34±2℃有吸熱峰。

一種氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型的制備方法，，所述方法包括以下步驟：

1)將氯化乙酰甲膽堿溶解于溶解溶劑中；

2)滴加結晶溶劑于所述步驟1)得到的體系中，析出固體后，降溫析出晶體；

3)過濾，得到的濾餅干燥；

完成氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型的制備。

優選地，所述步驟1)溶解溶劑為乙腈或正丁醇或其組合；溶解溶劑與氯化乙酰甲膽堿的液固比為1.8-3mL/g。

優選地，所述步驟1)的溶解的溫度為45-55℃。

優選地，所述步驟1)溶解溶劑分兩部分加入，首先加入氯化乙酰甲膽堿質量1-1.2倍的溶解溶劑，升溫至45-55℃，再滴加入剩下的溶解溶劑。

優選地，所述步驟2)滴加的溫度為45-55℃。

優選地，所述步驟2)滴加的結晶溶劑為乙酸乙酯或四氫呋喃或丙酮或其組合。

優選地，所述步驟2)的結晶溶劑與氯化乙酰甲膽堿的液固比為2-8mL/g。

優選地，所述步驟2)，降溫至0-5℃攪拌2-4h析出晶體。

所述氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型或權所述方法制備的氯化乙酰甲膽堿的無定形晶型的用途：用于制備心血管疾病藥物中的用途。