[發明專利]一種穩定的克立硼羅軟膏的制備方法

有效

• 申請號: 202010565860.5
• 申請日: 2020-06-19
• 公開（公告）號: CN111658602B
• 公開（公告）日: 2022-11-11
• 發明（設計）人: 倪瑞揚;周書漢;牟英波;繆世峰;王啟帥
• 申請（專利權）人: 江蘇海岸藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/69;A61K47/10;A61K47/18;A61K47/06;A61K47/14;A61P17/00
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司 44214
• 代理人: 臧天雨

本發明公開了一種穩定的克立硼羅軟膏的制備方法，包括以下步驟：制備油相：在70?80℃的溫度下制備油相，所述油相由一種或者多種基質制成，并保持油相的溫度在70?80℃；制備活性相：在30?60℃的溫度下制備活性相，所述活性相由一種或多種溶劑和一種或多種絡合劑制成，并保持活性相的溫度在30?60℃；所述活性相中還加入了克立硼羅；乳化：在70?80℃的溫度下將所述活性相加入所述油相中，攪拌5?20min完成乳化得到膏體；冷卻：將膏體以0.5至2℃/min的速率冷卻至35?45℃，得到軟膏。其能夠避免黏度大幅度變化。

技術領域

本發明涉及了藥物制劑領域，具體的是一種穩定的克立硼羅軟膏的制備方法。

背景技術

當皮膚屏障失效時，會觸發角質層細胞的先天免疫系統，產生細胞因子，引起一系列的免疫反應和慢性炎癥癥狀。在特應性皮炎中Th22細胞因子(白細胞介素-22),Th2細胞因子(白細胞介素-4，白細胞介素-5和白細胞介素-13)和Th17過度表達。

克立硼羅是一種有效的選擇性磷酸二酯酶-4(PED-4)抑制劑，通過抑制磷酸二酯酶-4活性發揮作用。磷酸二酯酶-4是參與控制炎癥細胞活性的主要cAMP代謝酶。它在樹突細胞， T細胞，巨噬細胞和單核細胞等免疫細胞中高度表達。

克立硼羅通過抑制PED-4水解cAMP使其濃度增加，進而抑制促炎介質(TNFα，IL-6，IL-12)的產生。基于PDE-4在各種炎癥細胞中的存在和作用，PDE-4抑制劑幾乎可以在所有炎癥細胞中發揮抗炎作用。

克立硼羅最早由Anacor Pharmaceuticals公司研發，于2016年5月輝瑞收購了Anacor公司，同年12月，美國FDA批準克立硼羅軟膏(2％)上市，用于局部治療2歲以上患者輕度至中度特異性皮炎，商品名為Eucrisa。克立硼羅中文化學名為:5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1- 羥基-[2,1]-苯并氧雜繃雜環戊烷；英文化學名稱:

5-(4-cyanophenoxy)-1,3-dihydro-1-hydroxy-[2,1]-benzoxaborole；分子式：C14H10BNO3；分子量：251.1，其化學結構式如下所示。

克立硼羅被制備成軟膏，將有利它滲入到皮膚上。克立硼羅在水中不穩定，水可以造成所述活性成分的化學不穩定性。這必定影響含有克立硼羅的組合物的總體穩定性，包括它們的粘度和外觀。為了減少這種現象，將克立硼羅溶解在丙二醇中，然后再將它與油相混合，形成用穩定的均相脂溶性軟膏。在CN 108366958中提出一種制備克立硼羅局部藥物制劑方法。這種軟膏通過以下過程來制備:首先在高溫(70-80℃)條件下攪拌油相，然后將得到混合物冷卻到40-46℃，隨后加入溶解藥物的活性相，最終混合物冷卻至25℃。

在制備克立硼羅軟膏過程中，溫度變化前后穩定的軟膏中，從形成軟膏到成品軟膏的粘度提高30％至60％，甚至高達150％。推測這種粘度和粒徑的提高是由于在活性相和油相乳化冷卻后，最初存在于油相中的非離子型表面活性劑和藥物溶液所形成的層狀結構在基質中的膨脹而造成的。因此，為了確保不同產品的質量能保持在同一水平上，必需在熟化時間內保持軟膏的穩定，直至粘度和粒徑變得恒定，然后得到軟膏成品。

發明內容

為了克服現有技術中的缺陷，本發明實施例提供了一種穩定的克立硼羅軟膏的制備方法，其能夠避免黏度大幅度變化。

為實現上述目的，本申請實施例公開了一種穩定的克立硼羅軟膏的制備方法，包括以下步驟：

制備油相：在70-80℃的溫度下制備油相，所述油相由一種或者多種基質制成，并保持油相的溫度在70-80℃；

制備活性相：在30-60℃的溫度下制備活性相，所述活性相由一種或多種溶劑和一種或多種絡合劑制成，并保持活性相的溫度在30-60℃；所述活性相中還加入了克立硼羅；