[發明專利]一種(R)-2-羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制備方法

在審

• 申請號: 202010562533.4
• 申請日: 2020-06-18
• 公開（公告）號: CN113816864A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 呂勇;石建超;東鴻鑫;鄭禮康;柴雨柱;董光玉;王華萍;徐丹;朱春霞
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C215/30;C07D277/40
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本發明涉及一種(R)?2?羥基?N?[2?(4?氨基苯基)乙基]?2?苯乙胺的制備方法，該方法包含：(R)?2?羥基?N?[2?(4?硝基苯基)乙基]?2?苯乙胺鹽酸鹽在六水合三氯化鐵和活性碳催化下，通過水合肼還原生成(R)?2?羥基?N?[2?(4?氨基苯基)乙基]?2?苯乙胺。本發明的制備方法能夠有效避免產生脫羥基雜質，從而制得高純度的米拉貝隆，該反應選擇性高、反應條件溫和、后處理簡單、收率高、產品純度高且生產成本低，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種米拉貝隆中間體(R)-2-羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制備方法。

背景技術

米拉貝隆，化學名為2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，是由日本安斯泰來(Astellas)制藥有限公司研發的口服有效的β₃腎上腺素受體激動劑，用于治療膀胱過度活動癥(OAB)，于2012年6月28日在FDA批準上市，商品名為Myrbetriq，其結構如下所示：

專利WO2003037881報道了米拉貝隆的合成方法，該路線以D-扁桃酸和4-硝基苯乙胺為起始原料，經酰胺縮合、硼烷還原、催化氫化還原，最后與2-氨基噻唑-4-乙酸縮合制得米拉貝隆。其中化合物A即(R)-2-羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺為米拉貝隆合成的關鍵中間體。合成路線如下：

其中硝基還原步驟采用鈀碳氫化條件，所使用的貴重金屬催化劑鈀碳活潑易燃；氫氣易燃易爆，安全風險大；催化加氫通常需要加壓，對設備要求高，不適合工業化放大；且催化氫化易發生副反應。

因此，尋找新的適合工業化生產米拉貝隆或其中間體的制備方法是目前急需解決的問題。

專利CN103641792B中提到在合成米拉貝隆的工藝路線過程中的催化氫化步驟會產生一種2-羥基還原為亞甲基的雜質(化合物B)，并最終產生一種性質與米拉貝隆非常相似的雜質(化合物C)。雜質C在后續工藝中很難通過重結晶等常規方法去除，且該雜質的存在對米拉貝隆的質量影響很大，導致成品純度不合格。

發明內容

本發明提供了一種式A化合物的制備方法，其中，在催化劑的存在下，式I化合物或其鹽在溶劑中與還原劑反應，制備得到式A化合物，

所述的還原劑為水合肼；

所述的催化劑為活性碳和三價鐵鹽。

在本發明的一些實施方案中，式I化合物或其鹽為式I化合物、其鹽酸鹽或其硫酸鹽；在本發明的一些優選的實施方案中，式I化合物或其鹽為式I化合物或其鹽酸鹽；進一步優選式I化合物的鹽酸鹽。

在本發明的一些實施方案中，所述水合肼以含量為40％～80％的水合肼的水溶液形式呈現；優選水合肼以含量為40％的水合肼的水溶液或80％的水合肼的水溶液形式呈現；優選以含量為80％的水合肼的水溶液形式呈現。

在本發明的一些實施方案中，所述催化劑由活性碳和三價鐵鹽組成。

在本發明的一些實施方案中，所述三價鐵鹽為三氯化鐵或其水合物；優選六水合三氯化鐵。

在本發明的一些實施方案中，所述溶劑為一元C1-C4的低級飽和脂肪醇，優選乙醇或異丙醇，進一步優選乙醇。

在本發明的一些實施方案中，所述式I化合物或其鹽與水合肼的摩爾比為0.13:1～0.33:1，優選0.15:1～0.25:1，進一步優選0.18:1～0.19:1。