[發(fā)明專利]一種米拉貝隆的雜質(zhì)對(duì)照品的HPLC分析方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010562520.7
• 申請(qǐng)日: 2020-06-18
• 公開（公告）號(hào): CN113820402A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂勇;東鴻鑫;石建超;鄭禮康;王華萍;蘭公劍;柴雨柱;徐丹;朱春霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02;G01N30/06;G01N30/34;G01N30/74
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開了一種米拉貝隆的雜質(zhì)對(duì)照品的HPLC分析方法。本發(fā)明首次報(bào)道該雜質(zhì)，所提供的HPLC分析方法，能有效的洗脫、分離米拉貝隆和該雜質(zhì)，使雜質(zhì)的峰與米拉貝隆的峰完全分離，從而對(duì)米拉貝隆產(chǎn)品進(jìn)行快速、可靠的雜質(zhì)控制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種米拉貝隆的雜質(zhì)對(duì)照品及其制備方法和HPLC分析方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

米拉貝隆(mirabegron，CAS登記號(hào)223673-61-8)，化學(xué)名為(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-{2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基}苯基)乙酰胺，是由日本安斯泰來(lái)(Astellas)制藥公司開發(fā)的選擇性β₃腎上腺素能受體激動(dòng)劑。該藥于2011年首次在日本上市，用于治療成年人膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)，商品名為隨后該藥分別于2012年6月和2012年12月獲得美國(guó)FDA和歐盟批準(zhǔn)上市，上市劑型為包衣緩釋片。米拉貝隆的分子式為：C₂₁H₂₄N₄O₂S，分子量為396.51，其結(jié)構(gòu)式為：

專利WO2003037881報(bào)道了米拉貝隆的合成方法，該路線以D-扁桃酸和4-硝基苯乙胺為起始原料，經(jīng)酰胺縮合、硼烷還原、催化氫化還原，最后與2-氨基噻唑-4-乙酸縮合制得米拉貝隆。合成路線如下：

雖然現(xiàn)有文獻(xiàn)和資料報(bào)道了一些米拉貝隆雜質(zhì)但是對(duì)米拉貝隆合成工藝過程中或后續(xù)制備過程、儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生的其它的雜質(zhì)進(jìn)一步研究可應(yīng)用于米拉貝隆的質(zhì)量控制，具有重大的意義。

發(fā)明內(nèi)容

首先，本發(fā)明提供一種式I化合物，其具有如下式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

其次，本發(fā)明還提供式I化合物的制備方法，其包括如下步驟：

式II化合物(R-2-羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺)與式III化合物或其鹽在適當(dāng)溶劑和堿的存在下反應(yīng)，，得到式I化合物；

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述式III化合物或其鹽為式III化合物或其鹽酸鹽，優(yōu)選式III化合物的鹽酸鹽。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述溶劑為甲酰胺。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述堿為三乙胺。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度30～50℃，優(yōu)選35～45℃，進(jìn)一步優(yōu)選40℃。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為4～6h，優(yōu)選為5h。

另一方面，本發(fā)明還進(jìn)一步提供了后處理方法，其包括如下步驟：

(1)向反應(yīng)液中加入水，攪拌；

(2)將步驟(1)攪拌后的反應(yīng)液抽濾，濾餅用水淋洗；

(3)對(duì)步驟(2)淋洗后的濾餅進(jìn)行干燥。

在一些典型的實(shí)施方案中，所述后處理方法步驟(1)中，向反應(yīng)液中加入水，攪拌30min；在一些典型的實(shí)施方案中，所述后處理方法步驟(3)中，對(duì)步驟(2)淋洗后的濾餅進(jìn)行40℃鼓風(fēng)干燥。

另一方面，本發(fā)明還提供了一種米拉貝隆中的雜質(zhì)檢測(cè)的HPLC分析方法，其特征在于，

(I)取米拉貝隆供試品適量，精密稱定，加適量甲醇溶解，再用流動(dòng)相A稀釋制成1mg/mL的溶液，作為供試品溶液；

(II)取米拉貝隆純品適量，精密稱定，加適量甲醇溶解，再用流動(dòng)相A定量稀釋制成1mg/mL的溶液，作為對(duì)照品溶液1；