[發明專利]一種重酒石酸去甲腎上腺素注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 202010560714.3
• 申請日: 2020-06-18
• 公開（公告）號: CN111700859A
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 羅灼輝;王學文;余小兵;楊勛;李伙生;麥觀生;劉洋;梁日梅
• 申請（專利權）人: 廣州瑞爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/137;A61K47/02;A61K47/12;A61P9/02
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 孫鳳俠

本發明公開了一種重酒石酸去甲腎上腺素注射液及其制備方法。所述注射液包含0.01～0.2％焦亞硫酸鈉、0.05～0.3％酒石酸鈉、0.75～0.9％氯化鈉、0.2～0.3％重酒石酸去甲腎上腺素以及余量的注射用水，該注射液pH值為3.1～5.0。本發明提供的重酒石酸去甲腎上腺素注射液，呈等滲，滲透壓比為0.9～1.0，pH為3.1～5.0，在加速6個月穩定性研究期間，去甲腎上腺酮雜質＜0.1％，總雜＜0.5％，去甲腎上腺素磺酸＜4％，D?去甲腎上腺素＜4％，相比《中國藥典》2020版標準要求，加強了去甲腎上腺素磺酸的控制限度，增加了異構體D?去甲腎上腺素的控制，且能穩定控制D?去甲腎上腺素及去甲腎上腺素磺酸雜質的增長，產品安全有效、質量可控。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域。更具體地，涉及一種重酒石酸去甲腎上腺素注射液及其制備方法。

背景技術

去甲腎上腺素是腎上腺素去掉N-甲基后形成的物質，在化學結構上也屬于兒茶酚胺。它是一種神經遞質，主要由交感節后神經元和腦內腎上腺素能神經末梢合成和分泌，是后者釋放的主要遞質；也是一種激素，由腎上腺髓質合成和分泌，但含量較少，循環血液中的去甲腎上腺素主要來自腎上腺髓質。是一種腎上腺素能受體α、β-受體興奮劑，以α受體作用為主，對β1受體作用較弱，對β2受體幾乎無作用，可引起小動脈和小靜脈血管收縮。與腎上腺素相比，其收縮血管與升壓作用較強，并反射性地引起心率減慢，但興奮心臟，擴張支氣管作用較弱。主要用于抗休克，如因麻醉引起的休克、中毒性休克、心源性休克等。目前批準上市的重酒石酸去甲腎上腺素注射液，由于國內外標準控制不一，產品的質量也參差不齊。

重酒石酸去甲腎上腺素活性組分為L構型，β-C手性碳受產品環境因素的影響，L構型會轉變為D構型，致使產品藥理活性降低。而針對活性組分L構型異構化而藥理活性降低，國內外并無任何控制措施及限度規定，常規手段是通過生產過程過量投料，以補充產品藥理活性上的降低，但過量投料后，產品含量偏高，且未區分L構型與D構型含量，用藥安全隱患增加。另一方面，受β-OH高活性的影響，重酒石酸去甲腎上腺素活性組分極易降解為雜質去甲腎上腺酮、去甲腎上腺素磺酸，但由于雜質去甲腎上腺素磺酸的保留時間較短，在相對保留時間約0.3之前，色譜峰峰型差較差，控制及檢測難度大，國內外未對雜質去甲腎上腺素磺酸控制，而對市售產品研究表明，雜質去甲腎上腺素磺酸高達6％以上。《中國藥典》2015版，有關物質項下，需扣除相對保留時間約0.3之前的色譜峰不計，去甲腎上腺酮雜質不得超過0.5％，各雜質峰面積的和不得大于1.0％；《中國藥典》2020版，對標準進行了提升，有關物質項下，去甲腎上腺素磺酸不得超過10％，去甲腎上腺酮雜質(雜質B)不得超過0.1％，雜質B除外，各雜質峰面積的和不得大于0.5％，盡管進行了標準提升，但去甲腎上腺素磺酸控制限度較高，且未對產品的異構體進行控制。英國藥典BP2020，有關物質項下，僅控制腎上腺素雜質不得超過1.0％；美國藥典USP43-NF38，并未控制有關物質項。

專利201210000783.4提供了一種重酒石酸去甲腎上腺素注射液及其制備方法，得到的產品達到了中國藥典2010年二版重酒石酸去甲腎上腺素注射液的質量標準，但是其并未針對去甲腎上腺素磺酸雜質以及異構體D-去甲腎上腺素進行控制。

發明內容

本發明旨在提供一種能有效控制甲腎上腺素磺酸雜質，及異構體D-去甲腎上腺素的重酒石酸去甲腎上腺素注射液的制備方法，通過控制輔料的選擇，以及工藝的控制，可有效控制雜質去甲腎上腺素磺酸及異構體D-去甲腎上腺素的量，降低因雜質和異構體的增加給患者用藥安全帶來的隱患。

本發明的目的在于提供一種重酒石酸去甲腎上腺素注射液。

本發明的再一目的是提供上述注射液的制備方法。

為了實現上述目的，本發明是通過以下方案實現的：

本發明提供了一種重酒石酸去甲腎上腺素注射液，包括以下質量百分比的各組分：