[發明專利]一種氯唑沙宗的制備方法

在審

• 申請號: 202010556974.3
• 申請日: 2020-06-18
• 公開（公告）號: CN113816919A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 張乃華;鮑廣龍
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D263/58
• 分類號: C07D263/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成技術領域，本發明提供了一種新的氯唑沙宗的制備方法，以2(3H)?苯并[d]噁唑酮?5?羧酸為起始物料與CuCl₂在堿性及Ag鹽條件下脫羧氯代制備，避免了現有技術中易產生聚合雜質，難于精制除去，影響產品的純度的問題。本發明所得產品收率及純度均較高，更適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種氯唑沙宗的制備方法。

背景技術

氯唑沙宗(氯羥苯氮唑，Chlorzoxazon)，化學名為5-氯-2(3H)-苯并噁唑酮，是一種口服強效肌肉松弛藥，由美國McNeil藥廠研制，并于二十世紀六十年代中期上市。氯唑沙宗在美國、日本已批量生產，并分別收載于美國藥典24版、日本藥局13版。該產品是美國近年來100中常用藥物之一，在我國被列于《國家基本醫療保險藥品目錄》和《國家非處方藥品目錄》之中。本品為一中樞性肌肉松弛劑，主要作用于脊髓和大腦皮層下中樞，抑制與產生肌痙攣有關的多突觸神經反射弧，通過緩解肌痙攣而達到消除疼痛和增加病變肌肉活動能力的效果。臨床用于治療腰背痛、神經痛、風濕性關節炎、急慢性軟組織(肌肉、韌帶、筋膜)的扭傷和挫傷，亦可用于中樞神經病變引起的肌肉痙攣、強直病及慢性筋膜炎等的治療，總有效率高達98.59％，療效優于布洛芬，是麥芬生的4倍。此外，它對兒童大腦功能失調也有一定療效。其化學結構式為：

目前報道的關于氯唑沙宗的制備方法較多，如王紹寅等在肌肉松弛藥氯唑沙宗的合成工藝研究[J].《醫藥工業》,1987,18(2):49-50、焦建宇等在《肌肉松弛藥氯唑沙宗的合成》[J]《醫藥工業》,1988,19(9):417-418、王友海在《肌肉松弛藥氯唑沙宗的合成》[J]《現代應用藥學》,1991,8(2):21-22、何浩明等在《氯唑沙宗的合成》[J]《中國醫藥工業雜志》,1992,23(11):489、韓寶來等在《氯唑沙宗的合成》[J]《開封醫專學報》,2000,19(3):53-61、張記市等在《氯唑沙宗合成新工藝研究》[J]《遼寧化工》,2004,33(1):21-33、張曉艷在《氯唑沙宗的合成新工藝改進》[J]《精細化工原料及中間體》,2006,(1):25-26、李永曙等在《雙光氣合成中樞松弛劑氯唑沙宗》[J]《高效化學工程學報》,2006,20(2):254-257、馮磊等《苯并噁唑酮類衍生物的合成》[J]《武漢工程大學學報》,2011,33(5):12-14、CN1560040A、CN106167471A、US2017022172A1等文獻及專利均有公開報道。

上述文獻公開的工藝最后均匯聚成以下幾種物料，合成目標產品：

第一種方法對設備要求較高，且需要在貴金屬做催化劑條件下，與一氧化碳在高壓下制備氯唑沙宗，該法成本偏高，且工藝操作難度較大。第二種方法則采用Hofmann重排反應進行制備，雖然反應條件溫和，但5-氯水楊酰胺不易得到，僅限于實驗室水平研究，工業化生產困難。第三種方法采用尿素進行環合制備氯唑沙宗，更符合工業化放大生產，也是目前國內外制備生產的主要方法，只是在環合工序采用的溶劑和催化劑不同而已。第四種方法則是通過更換其他環合試劑來制備氯唑沙宗，如光氣，N,N'-羰基二咪唑，雙光氣，四溴化碳，N，N'-二琥珀酰亞胺基碳酸酯，氯甲酸乙酯等均可用與作為唑唑烷酮的環化試劑。

上述工藝均采用取代氯代苯酚來制備氯唑沙宗，其中方法三中以尿素為環化試劑的制備工藝中，開始是在強酸環境下進行環合，但反應后期由于尿素降解會產生大量氨氣，使得整個反應體系呈中性至弱堿性，該體系下氨基的親核性較酸性環境下顯著增強，并且反應是在高溫下進行，因此在合成過程中會產生少量聚合物(粗品與粗品，粗品與起始物料，起始物料與粗品，起始物料與起始物料)，難于精制除去，影響產品的純度。

鑒于目前制備氯唑沙宗的工藝中存在上述不足。因此，研究尋找一條反應條件溫和，操作過程簡便，產品收率高、純度高的適合工業化生產氯唑沙宗的工藝仍是目前需要解決的問題。

發明內容