[發(fā)明專利]一種含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010554274.0
• 申請(qǐng)日: 2020-06-17
• 公開（公告）號(hào): CN111518104B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 崔朋雷;張迪;果秀敏;紀(jì)姝晶;降青梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種含硫脲嘧啶的1,2,4?三氮唑并[1,5?a]嘧啶類化合物，其制備方法是以3?氨基?1,2,4?三氮唑、芳香胺、芳香醛類化合物為起始原料，3?氨基?1,2,4?三氮唑與4?氯乙酰乙酸乙酯溶解在冰醋酸中回流反應(yīng)得到中間體一；該中間體進(jìn)一步與三氯氧磷及芳香胺反應(yīng)得到中間體二。芳香醛、氰基乙酸乙酯、硫脲在哌啶催化下反應(yīng)得到中間體三，中間體二和中間體三在碳酸鉀催化作用下，在乙腈溶劑中反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明所采用的方法簡單、操作容易、易于規(guī)模化生產(chǎn)，制備的目標(biāo)化合物經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，其具有較強(qiáng)的抑菌活性，可以在抑菌藥物制劑中廣泛應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶類化合物及其制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近年來，人們?cè)谂R床治療中大量使用、濫用抗菌藥物，再加上細(xì)菌較強(qiáng)的適應(yīng)能力，產(chǎn)生了越來越嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問題，甚至出現(xiàn)了對(duì)絕大多數(shù)抗生素均不敏感的“超級(jí)細(xì)菌”，迫切需要開發(fā)更加有效的新型抗菌藥物，尤其是那些具有新型靶點(diǎn)與作用機(jī)制的抗菌藥物，以應(yīng)對(duì)當(dāng)前日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問題。研究發(fā)現(xiàn)一些硫脲嘧啶類化合物可以通過抑制細(xì)菌體內(nèi)的SecA蛋白達(dá)到抑菌作用，1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶是非常重要的一種含氮稠雜環(huán)藥效團(tuán)，具有多種生物活性。將不同藥效基團(tuán)進(jìn)行拼接有利于發(fā)現(xiàn)抗菌作用更好的新型藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶類化合物，該化合物對(duì)多種菌類具有良好的抑制作用，在新藥開發(fā)中具有廣闊的應(yīng)用前景。

為了解決上述問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

一種含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶類化合物，其結(jié)構(gòu)如通式Ⅰ所示：

Ⅰ；

其中，R₁表示苯環(huán)上的一個(gè)或位于不同位置的兩個(gè)或三個(gè)鹵素原子，R₂表示苯環(huán)上的H原子、一個(gè)或位于不同位置的兩個(gè)鹵素原子、或者苯基。

優(yōu)選的，所述鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述R₁為4-Cl時(shí)，所述R₂為H、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl₂或4-Ph；所述R₁為3,4-Cl₂時(shí)，所述R₂為H、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl₂或4-Ph；所述R₁為3,4,5-Cl₃時(shí)，R₂為H、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl₂或4-Ph。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述化合物的制備方法，采取如下方案：

a、將3-氨基-1,2,4-三氮唑1和4-氯乙酰乙酸乙酯2溶于冰醋酸中，加熱回流反應(yīng)，然后將反應(yīng)混合物冷卻，產(chǎn)生黃色固體沉淀并分離干燥，得到中間體3；

b、將中間體3和 POCl₃混合并回流反應(yīng)，然后去除多余的POCl₃，然后加入冰水并用氯仿萃取，收集有機(jī)相并干燥，去除有機(jī)溶劑得到中間體4；

c、將中間體4和被所述R₁取代的苯胺溶解在異丙胺中，加熱反應(yīng)并產(chǎn)生沉淀，然后除去溶劑，干燥得到中間體5；

d、合成中間體6：將被所述R₂取代的苯甲醛、氰基乙酸乙酯和硫脲及無水乙醇加入反應(yīng)器，再加入哌啶做催化劑，加熱回流反應(yīng)后產(chǎn)生沉淀，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，分離得到中間體6的粗品，將該粗品溶解于NaOH溶液中，用乙酸乙酯洗滌并分離水溶液，向水溶液中加酸調(diào)節(jié)水溶液pH為2左右，出現(xiàn)沉淀，分離沉淀并干燥后得到中間體6；