[發明專利]一種依維莫大環內酯水解雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202010546597.5
• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN113801104A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 王申;白文欽
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;G01N33/15
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種依維莫大環內酯水解雜質的制備方法。本發明提供的依維莫水解雜質的制備方法包括：將依維莫司即42?O?(2?羥基)乙基雷帕霉素溶于有機溶劑，加入酸或堿，得到開環水解雜質。本發明提供的合成方法路線短，操作簡單所得依維莫司雜質收率高，純度高該雜質化合物可作為依維莫司成品檢測標準中的雜質對照。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種依維莫大環內酯水解雜質的制備方法。

背景技術

依維莫司(Everolimus)是諾華(Novartis)公司研發的新一代的大環內酯類免疫抑制劑及抗腫瘤藥物，其由雷帕霉素的42-OH衍生為42-O-(2-羥乙基)而成，故依維莫司又稱42-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素。主要適用于舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治療失敗后晚期腎癌細胞癌患者的治療，結構式如下：

美國專利US5665772最早報道了依維莫司及其合成工藝。該方法以雷帕霉素為原料經兩步反應得到依維莫司：先將雷帕霉素與三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯中且在2,6-二甲基吡啶存在下反應得到中間體，再脫保護基到目標產物。但是該方法中第一步反應收率僅有5～15％，大部分原料未轉化；第二步反應又極易產生降解產物及異構化，所得產物純度較低，并不適合于放大生產。

中國專利申請CN105254646、CN1038448849、CN1402731及國際申請WO0123395等進一步優化依維莫司合成工藝，結合已有的相關專利文獻，比較好的合成路線主要是以31位單保護西羅莫司在堿性條件下與單保護的乙二醇單三氟甲磺酸酯反應合成中間體，再酸性條件下脫保護從而得到依維莫司：

但按照此工藝方法，發現有大量大環內脂脫水開環的降解雜質產生：

藥物的質量是衡量藥物品質的一個重要標準，藥物的質量標準對藥物有效成分的純度和雜質的限度都有較為嚴格的規定，一般而言，超過0.1％的藥物雜質應通過選擇性方法來鑒定并定量，對于藥物研發人員來說，開發高效的雜質合成路線定向合成工藝中所產生的雜質，以便獲得雜質對照品，保證每批原料藥質量檢測工作的開展(如，雜質HPLC定位、雜質含量測定等)也是十分重要的工作。

目前對于依維莫司該脫水雜質的制備方法未見文獻報道，文獻Studies on thechemistry of rapamycin:Novel transforma-tionnsunder Lewis-Acid Catalysis[J].Tetrahedron Letters,1993,34,6:991-994.中有報道西羅莫司開環水解產物的有關合成方法，是以西羅莫司為原料，溶于四氫呋喃中降溫至-10℃～0℃，加入DBU后攪拌反應，再用酸處理反應液制備純化得到目標產物。但按照其報道的方法在制備依維莫司開環雜質時得到45％分子量為591.34的化合物，經分析判斷，在DBU作用脫水完全得如下結構雜質化合物：

因此，為依維莫司開環脫水雜質探究一條操作簡單、高效、低成本、高質量的合成工藝是目前需要解決的問題。

發明內容

為優化依維莫司合成工藝，明確依維莫司合成過程中生成的雜質及質量研究，本發明涉及了一種依維莫司開環脫水雜質及其制備方法，該方法反應條件溫和、路線短、操作簡單，可以高收率、高純度、定向的合成目標雜質化合物，該雜質化合物可作為依維莫司檢測標準中的雜質對照品，用于依維莫司生產過程中的雜質定性及定量分析的質量控制環節。

本發明具體通過如下技術方案實現：

一種依維莫司開環水解雜質的制備方法，包括如下步驟：室溫下，將依維莫司即42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素溶于有機溶劑，加入催化劑，得到目標化合物。